Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Nplate

Amgen

Pulver till injektionsvätska, lösning 125 mikrog
(Pulvret är vitt)

Hemostatika

Aktiv substans:
ATC-kod: B02BX04
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Amgen omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Nplate 125 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Nplate 250 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Nplate 500 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Nplate 125 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 125 mikrog romiplostim. Efter rekonstituering innehåller en färdigblandad volym på 0,25 ml lösning 125 mikrog romiplostim (500 mikrog/ml). Varje flaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 125 mikrog romiplostim kan administreras.


Nplate 250 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 250 mikrog romiplostim. Efter rekonstituering innehåller en färdigblandad volym på 0,5 ml lösning 250 mikrog romiplostim (500 mikrog/ml). Varje flaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 250 mikrog romiplostim kan administreras.


Nplate 500 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 500 mikrog romiplostim. Efter rekonstituering innehåller en färdigblandad volym på 1 ml lösning 500 mikrog romiplostim (500 mikrog/ml). Varje flaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 500 mikrog romiplostim kan administreras.


Romiplostim framställs med rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli (E. coli).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning (pulver till injektionsvätska).

Pulvret är vitt.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Nplate är indicerat för patienter från ett års ålder med kronisk primär immunologisk trombocytopeni (ITP) som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner) (se avsnitt 4.2 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar.


Dosering


Nplate ska administreras en gång i veckan som subkutan injektion.


Initial dos

Den initiala dosen romiplostim är 1 mikrog/kg baserat på den faktiska kroppsvikten.


Dosberäkning

Volymen av romiplostim som ska administreras beräknas utifrån patientens kroppsvikt, dosen som erfordras samt produktens koncentration.


Tabell 1. Riktlinjer för att beräkna enskilda patientdoser samt volym romiplostim som ska administreras.

Enskild patientdos (mikrog)

Enskild patientdos (mikrog) = vikt (kg) x dos i mikrog/kg


Faktisk kroppsvikt vid behandlingsstart ska alltid användas vid beräkning av initial dos.

  • Hos vuxna baseras efterföljande dosjusteringar enbart på förändrat antal trombocyter.

  • Hos pediatriska patienter baseras efterföljande dosjusteringar på förändrat antal trombocyter och förändrad kroppsvikt. Det rekommenderas att patientens vikt kontrolleras var 12:e vecka.

Om den enskilda patientdosen är

≥ 23 mikrog

Rekonstituera den frystorkade produkten såsom beskrivs i avsnitt 6.6. Den slutliga koncentrationen är 500 mikrog/ml.


Volym som ska administreras (ml) =

Enskild patientdos (mikrog)/500 mikrog/ml


(Avrunda volymen till närmaste hundradels ml)

Om den enskilda patientdosen är

< 23 mikrog

Det krävs spädning för att säkerställa korrekt dos. Rekonstituera den frystorkade produkten och späd den sedan såsom beskrivs i avsnitt 6.6. Den slutliga koncentrationen är 125 mikrog/ml.


Volym som ska administreras (ml) =

Enskild patientdos (mikrog)/125 mikrog/ml


(Avrunda volymen till närmaste hundradels ml)

Exempel

En patient som väger 10 kg ska få en initial dos

1 mikrog/kg romiplostim.


Enskild patientdos (mikrog) =

10 kg x 1 mikrog/kg = 10 mikrog


Eftersom dosen är < 23 mikrog krävs spädning för att säkerställa korrekt dos. Rekonstituera den frystorkade produkten och späd den sedan såsom beskrivs i avsnitt 6.6. Den slutliga koncentrationen är 125 mikrog/ml.


Volym som ska administreras (ml) =

10 mikrog/125 mikrog/ml = 0,08 ml


Dosjusteringar

Personens faktiska kroppsvikt vid inledningen av behandlingen ska användas för att beräkna dosen. Dosen romiplostim som ges en gång i veckan ska höjas stegvis om 1 mikrog/kg tills patienten uppnår ett trombocytantal på ≥ 50 x 109/l. Trombocytantalet ska bedömas varje vecka tills ett stabilt trombocytantal (≥ 50 x 109/l under minst 4 veckor utan dosjustering) har uppnåtts. Därefter ska trombocytantalet bedömas varje månad och lämpliga dosjusteringar göras i enlighet med tabell 2 för att hålla trombocytantalet inom det rekommenderade intervallet. Se tabell 2 nedan för dosjustering och övervakning. En maximal dos på 10 mikrog/kg en gång i veckan ska inte överskridas.


Tabell 2. Vägledning för dosjustering baserat på antal trombocyter

Trombocytantal
(x 109/l)

Åtgärd

< 50

Öka dosen som ges en gång i veckan med 1 mikrog/kg.

> 150 i två veckor i följd

Minska dosen som ges en gång i veckan med 1 mikrog/kg.

> 250

Sätt ut dosen, fortsätt bedöma trombocytantalet varje vecka.


När trombocytantalet har sjunkit till < 150 x 109/l återupptas doseringen som ges en gång i veckan reducerad med 1 mikrog/kg.


På grund av att trombocytsvaret varierar mellan olika individer, kan trombocytantalet hos vissa patienter snabbt sjunka till under 50 x 109/l efter dossänkning eller behandlingsavbrott. Om det är kliniskt lämpligt kan man i sådana fall överväga att på basis av en medicinsk bedömning höja gränserna för trombocytantalet vid vilka dosen ska sänkas (200 x 109/l) respektive behandlingen avbrytas (400 x 109/l).


Ett uteblivet svar eller misslyckande att hålla ett trombocytsvar med romiplostim inom det rekommenderade doseringsintervallet bör föranleda en utredning av orsaksfaktorer (se avsnitt 4.4, Uteblivet svar på romiplostim).


Behandlingsavbrott

Behandling med romiplostim ska avbrytas om trombocytantalet inte ökar till en nivå som är tillräcklig för att undvika kliniskt betydande blödning efter fyra veckors behandling med romiplostim med den maximala veckodosen 10 mikrog/kg.


Patienter bör regelbundet bedömas kliniskt och beslut om fortsatt behandling bör fattas på individuell basis av den behandlande läkaren. Hos icke-splenektomerade patienter ska detta också inkludera bedömning med avseende på eventuell splenektomi. Trombocytopenin återkommer sannolikt då behandlingen avbryts (se avsnitt 4.4).


Äldre patienter (≥ 65 år)

Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt har observerats hos patienter < 65 år och ≥ 65 år (se avsnitt 5.1). Även om det baserat på dessa data inte krävs någon justering av dosregimen för äldre patienter, är det tillrådligt att vara försiktig med tanke på att så få äldre patienter hittills inkluderats i de kliniska prövningarna.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för romiplostim för barn under ett år har inte fastställts.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Romiplostim ska inte användas till patienter med måttlig till grav leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh-poäng ≥ 7) om inte den förväntade nyttan väger tyngre än den identifierade risken för portaventrombos hos patienter med trombocytopeni associerad med leverinsufficiens som behandlas med trombopoetin (TPO)-agonister (se avsnitt 4.4).


Om användning av romiplostim anses vara nödvändig, ska trombocytantalet kontrolleras noga för att minimera risken för tromboemboliska komplikationer.


Patienter med nedsatt njurfunktion 

Inga formella kliniska prövningar har utförts på dessa patientgrupper. Nplate bör användas med försiktighet i dessa patientgrupper.


Administreringssätt

För subkutan användning.


Efter rekonstituering av pulvret administreras Nplate injektionsvätska subkutant. Injektionsvolymen kan vara mycket liten. Försiktighet ska iakttas vid beredning av Nplate då dosen beräknas och vid rekonstituering med korrekt volym av sterilt vatten för injektion. Om den beräknade enskilda patientdosen är lägre än 23 mikrog krävs spädning med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, utan konserveringsmedel, för att säkerställa korrekt dos (se avsnitt 6.6). Särskild försiktighet ska iakttas för att säkerställa att korrekt volym Nplate dras upp från injektionsflaskan för subkutan administrering – en spruta med graderingar på 0,01 ml bör användas.


Pediatriska patienter får inte själva administrera Nplate.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot proteiner som härrör från E. coli.

4.4 Varningar och försiktighet

Återkommande trombocytopeni och blödning efter avslutad behandling

Trombocytopeni återkommer sannolikt efter utsättning av behandling med romiplostim. Det finns en ökad risk för blödning om behandling med romiplostim sätts ut vid samtidig behandling med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande medel. Patienter bör övervakas noga avseende sänkt trombocytantal och omhändertas medicinskt för att undvika blödning vid utsättning av behandling med romiplostim. Om behandlingen med romiplostim avbryts, rekommenderas att ITP-behandling sätts in igen enligt gällande behandlingsriktlinjer. Ytterligare medicinskt omhändertagande kan innefatta utsättning av behandling med antikoagulantia och/eller trombocytaggregationshämmande medel, upphävande av antikoagulation eller trombocytstöd.


Förhöjt benmärgsretikulin

Förhöjt benmärgsretikulin tros vara ett resultat av TPO-receptorstimulans vilket leder till ett förhöjt antal megakaryocyter i benmärgen, vilka sedan kan frisätta cytokiner. Ökning av retikulin kan misstänkas vid morfologiska förändringar i perifera blodceller och kan bekräftas med en benmärgsbiopsi. Därför rekommenderas undersökningar med avseende på cellulära morfologiska abnormiteter med användning av perifert blodutstryk och fullständig blodstatus (CBC) före och under behandling med romiplostim. Se avsnitt 4.8 för information om de ökningar av retikulin som observerats i kliniska prövningar med romiplostim.


Om en utebliven effekt och onormalt perifert blodutstryk observeras hos patienter bör man avbryta administreringen av romiplostim, göra en kroppsundersökning och överväga en benmärgsbiopsi med relevant färgning avseende retikulin. Om möjligt bör man jämföra med en tidigare benmärgsbiopsi. Om bevarad effekt och onormalt perifert blodutstryk observeras hos patienter, bör läkaren följa vedertagen klinisk bedömning, inklusive överväga en benmärgsbiopsi, samt återigen bedöma risk/nytta för romiplostim och alternativa ITP-behandlingsmöjligheter.


Trombotiska/tromboemboliska komplikationer

Trombocytantal över det normala intervallet utgör en risk för trombotiska/tromboemboliska komplikationer. Incidensen av observerade trombotiska/tromboemboliska händelser i kliniska prövningar var 6,0 % med romiplostim och 3,6 % med placebo. Försiktighet ska iakttas vid administrering av romiplostim till patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism, inkluderande men inte begränsat till nedärvda (t.ex. faktor V Leiden) eller förvärvade riskfaktorer (t.ex. ATIII-brist, antifosfolipidsyndrom), hög ålder, patienter med långvariga perioder med immobilisering, maligniteter, preventivmedel och hormonersättningsterapi, kirurgi/trauma, fetma och rökning.


Fall av tromboemboliska händelser, inklusive portaventrombos, har rapporterats hos patienter med kronisk leversjukdom som fått romiplostim. Romiplostim ska användas med försiktighet till dessa populationer. Riktlinjer för dosjustering bör följas (se avsnitt 4.2).


Medicineringsfel

Medicineringsfel såsom överdosering och underdosering har rapporterats hos patienter som får Nplate. Riktlinjer för dosberäkning och dosjustering ska följas. För korrekt dosering till vissa pediatriska patienter krävs ett extra spädningssteg efter rekonstitueringen, vilket kan öka risken för medicineringsfel (se avsnitt 4.2).


Överdosering kan orsaka mycket stora trombocytökningar som kan ge trombotiska/tromboemboliska komplikationer. Om sådana trombocytökningar uppträder ska Nplate-behandlingen avbrytas och trombocytantalet övervakas. Återinsätt behandling med Nplate i enlighet med rekommendationerna för dosering och administrering. Underdosering kan ge lägre trombocytantal än förväntat och risk för blödning. Trombocytantalet ska övervakas hos patienter som behandlas med Nplate (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.9).


Progression av befintligt myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Positiv nytta-/riskprofil för romiplostim är enbart fastställd för behandling av trombocytopeni relaterad till kronisk ITP. Romiplostim får inte användas vid andra kliniska tillstånd associerade med trombocytopeni.


Diagnosen ITP hos vuxna och äldre patienter ska ha bekräftats genom att andra kliniska tillstånd som uppvisar trombocytopeni har uteslutits. Det är särskilt viktigt att diagnosen MDS utesluts. Aspiration och biopsi av benmärgen ska normalt ha utförts under sjukdomsförloppet och behandlingen, särskilt hos patienter som är äldre än 60 år, för dem med systemiska symtom eller avvikande värden, såsom ökat antal perifera blastceller.


Vid kliniska studier av romiplostimbehandling hos vuxna patienter med MDS observerades fall av övergående ökningar av blastceller och fall av MDS med progression till AML rapporterades. I en randomiserad placebokontrollerad prövning med patienter med MDS avbröts behandlingen med romiplostim i förtid på grund av att det observerades numeriskt fler fall av sjukdomsprogression till AML samt en ökning av antalet cirkulerande blastceller som var större än 10 % hos patienter som fick romiplostim. Av de observerade fall där MDS utvecklades till AML hade patienter med MDS‑klassificeringen RAEB-1 vid baslinjen högre risk att utveckla AML jämfört med de patienter som hade MDS med lägre risk.


Romiplostim får inte användas för behandling av trombocytopeni på grund av MDS, eller någon annan orsak till trombocytopeni, än ITP utanför kliniska prövningar.


Uteblivet svar på romiplostim

Ett uteblivet svar eller misslyckande att bevara ett trombocytsvar med romiplostimbehandling inom det rekommenderade doseringsintervallet bör föranleda en sökning efter orsaksfaktorer, däribland immunogenicitet (se avsnitt 4.8) och förhöjt benmärgsretikulin (se ovan).


Romiplostims effekter på röda och vita blodkroppar

Förändringar i röda (minskning) och vita (ökning) blodkroppsparametrar har observerats i icke‑kliniska toxikologiska studier (råtta och apa) samt också hos ITP-patienter. Samtidig anemi och leukocytos (inom en period på 4 veckor) kan förekomma hos patienter oavsett om de har genomgått splenektomi eller inte, men har observerats oftare hos splenektomerade patienter. Övervakning av dessa parametrar ska övervägas hos patienter som behandlas med romiplostim.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. De potentiella interaktionerna mellan romiplostim och samadministrerade läkemedel på grund av bindning till plasmaproteiner är fortfarande okända.


Läkemedel som använts för behandling av ITP i kombination med romiplostim i kliniska prövningar innefattade kortikosteroider, danazol, och/eller azatioprin, intravenöst immunglobulin (IVIG) och anti-D-immunglobulin. Trombocytantalen bör övervakas när romiplostim kombineras med andra läkemedel för behandling av ITP för att undvika trombocytantal utanför det rekommenderade intervallet (se avsnitt 4.2).


Användning av kortikosteroider, danazol och azatioprin kan minskas eller avbrytas när medlen ges i kombination med romiplostim (se avsnitt 5.1). Trombocytantalet ska övervakas när andra ITP-behandlingar reduceras eller sätts ut för att undvika trombocytantal som understiger det rekommenderade intervallet (se avsnitt 4.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av romiplostim hos gravida kvinnor.


Djurstudier har visat att romiplostim passerar placenta och ökar trombocytantalet hos fostret. Fosterförlust efter implantation och en liten ökning av perinatal dödlighet hos ungarna observerades också i djurstudier (se avsnitt 5.3).


Romiplostim rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Amning

Det är okänt om romiplostim/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med romiplostim efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.


Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga om fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Nplate har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Några patienter i kliniska prövningar upplevde lindriga till måttliga övergående yrselanfall.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Baserat på en analys av alla vuxna ITP-patienter som fick romiplostim i 4 kontrollerade och 5 okontrollerade kliniska prövningar rapporterades biverkningar hos 91,5 % av patienterna (248/271) som behandlades med romiplostim. Medeldurationen för romiplostimexponeringen var 50 veckor i denna studiepopulation.


De allvarligaste biverkningarna som kan inträffa vid behandling med Nplate är: återfall av trombocytopeni och blödning efter avslutad behandling, förhöjt benmärgsretikulin, trombotiska/tromboemboliska komplikationer, medicineringsfel och progression av befintlig MDS till AML. De vanligaste biverkningarna som observerats är överkänslighetsreaktioner (däribland utslag, urtikaria och angioödem) och huvudvärk.


Biverkningar i tabellform

Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje organsystem enligt MedDRA-klassificering och frekvensområde efter fallande incidens.


Organsystemklass enligt MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

Rinit***

Gastroenterit

Faryngit***

Konjunktivit***

Öroninfektion***

Sinuit***

Influensa

Lokal infektion

Nasofaryngit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)



Multipelt myelom

Myelofibros

Blodet och lymfsystemet


Benmärgsrubbning*

Trombocytopeni*

Anemi

Aplastisk anemi

Benmärgssvikt

Leukocytos

Splenomegali

Trombocytemi

Ökat trombocytantal

Onormalt trombocytantal

Immunsystemet

Överkänslighet**

Angioödem


Metabolism och nutrition



Alkoholintolerans

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Gikt

Psykiska störningar


Insomni

Depression

Onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Migrän

Parestesi

Kramp

Dysgeusi

Hypoestesi

Hypogeusi

Perifer neuropati

Trombos i sinus transversus

Ögon



Konjunktival blödning

Ackommodationsrubbning

Blindhet

Ögonsjukdom

Ögonklåda

Ökad tårbildning

Papillödem

Synrubbningar

Öron och balansorgan



Vertigo

Hjärtat


Palpitationer

Myokardinfarkt

Ökad hjärtfrekvens

Blodkärl


Flushing

Djup ventrombos

Hypotoni

Perifer embolism

Perifer ischemi

Flebit

Ytlig tromboflebit

Trombos

Erytromelalgi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Orofaryngeal smärta***

Lungembolism*

Hosta

Snuva

Halstorrhet

Dyspné

Nästäppa

Smärtande andning

Magtarmkanalen

Smärta i övre delen av buken***

Illamående

Diarré

Buksmärta

Förstoppning

Dyspepsi

Kräkning

Rektal blödning

Dålig andedräkt

Dysfagi

Gastroesofageal reflux

Hematochezi

Blödning i munnen

Magbesvär

Stomatit

Missfärgning av tänder

Lever och gallvägar



Portaventrombos

Förhöjt transaminas

Hud och subkutan vävnad


Pruritus

Ekkymos

Hudutslag

Alopeci

Fotosensitivitetsreaktion

Akne

Kontaktdermatit

Torr hud

Eksem

Erytem

Exfoliativt hudutslag

Onormal hårväxt

Prurigo

Purpura

Papulärt hudutslag

Pruritiskt hudutslag

Hudknöl

Onormal hudlukt

Urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Artralgi

Myalgi

Muskelspasmer

Smärta i extremitet

Ryggsmärta

Skelettsmärta 

Spända muskler

Muskelsvaghet

Axelsmärta

Muskelkramp

Njurar och urinvägar



Protein i urinen

Reproduktionsorgan och bröstkörtel



Vaginal blödning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Trötthet

Perifert ödem

Influensaliknande sjukdom

Smärta

Asteni

Pyrexi

Frossbrytningar

Reaktioner vid injektionsstället

Perifer svullnad***

Blödning vid injektionsstället

Bröstsmärta

Irritabilitet

Allmän sjukdomskänsla

Ansiktsödem

Värmekänsla

Skakighet

Undersökningar



Förhöjt blodtryck

Förhöjt laktatdehydrogenas i blodet

Förhöjd kroppstemperatur

Viktminskning

Viktökning

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer


Kontusion


* se avsnitt 4.4

** Överkänslighetsreaktioner, inklusive utslag, urtikaria och angioödem

*** Ytterligare biverkningar som observerats i studier med barn


Pediatrisk population

I pediatriska studier har 282 pediatriska ITP-patienter behandlats med romiplostim i 2 kontrollerade och 3 okontrollerade kliniska prövningar. Mediantiden för exponeringen var 65,4 veckor. Den övergripande säkerhetsprofilen liknade den som observerats hos vuxna.


Biverkningarna för pediatriska patienter kommer dels från de pediatriska randomiserade ITP-säkerhetspopulationerna (2 kontrollerade kliniska prövningar), dels från de pediatriska ITP-säkerhetspopulationerna (2 kontrollerade och 3 okontrollerade kliniska prövningar), där incidensen var minst 5 % högre i romiplostimgruppen jämfört med placebogruppen och minst 5 % hos romiplostimbehandlade patienter.


De vanligaste biverkningarna hos pediatriska ITP-patienter 1 år eller äldre var övre luftvägsinfektion, rinit, hosta, orofaryngeal smärta, smärta i övre delen av buken, diarré, utslag, feber, kontusion (rapporterades som mycket vanliga (≥ 1/10)) samt faryngit, konjunktivit, öroninfektion, gastroenterit, sinuit, purpura, urtikaria och perifer svullnad (rapporterades som vanliga (≥ 1/100, < 1/10)).


Orofaryngeal smärta, smärta i övre delen av buken, rinit, faryngit, konjunktivit, öroninfektion, sinuit och perifer svullnad var ytterligare biverkningar som observerades vid pediatriska studier utöver dem som observerades i studier med vuxna patienter.


Vissa av biverkningarna som observerades hos vuxna rapporterades med en högre frekvens hos pediatriska patienter, där hosta, diarré, utslag, feber och kontusion rapporterades som mycket vanliga (≥ 1/10) hos pediatriska patienter och där purpura samt urtikaria rapporterades som vanliga (≥ 1/100, < 1/10) hos pediatriska patienter.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Dessutom har de biverkningar som listas nedan bedömts vara relaterade till romiplostimbehandling.


Blödningar

Genom hela det kliniska ITP-programmet med vuxna sågs ett omvänt förhållande mellan blödningar och trombocytantal. Alla kliniskt signifikanta (≥ grad 3) blödningar uppträdde vid trombocytantal < 30 x 109/l. Alla blödningar (≥ grad 2) uppträdde vid trombocytantal < 50 x 109/l. Inga statistiskt signifikanta skillnader i den totala incidensen av blödningar observerades mellan Nplate- och placebobehandlade patienter.


I de två placebokontrollerade studierna med vuxna rapporterade 9 patienter en blödning som ansågs som allvarlig (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo; oddskvot [romiplostim/placebo] = 0,59; 95 % KI = (0,15, 2,31)). Blödningar av grad 2 eller högre rapporterades av 15 % av patienterna som behandlades med romiplostim och 34 % av patienterna som behandlades med placebo (oddskvot; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95 % KI = (0,14, 0,85)).


I den pediatriska fas 3-studien var det genomsnittliga (SD) antalet totala blödningshändelser (se avsnitt 5.1) 1,9 (4,2) för gruppen som fick romiplostim jämfört med 4,0 (6,9) hos gruppen som fick placebo.


Trombocytos

Baserat på en analys av alla vuxna ITP-patienter som fick romiplostim i 4 kontrollerade kliniska prövningar och 5 prövningar utan kontroll rapporterades 3 fall av trombocytos, n = 271. Inga kliniska följder rapporterades i samband med det förhöjda trombocytantalet hos någon av de 3 patienterna.


Trombocytos hos pediatriska patienter var mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), med en incidens på 1 (0,4 %). Incidensen var 1 (0,4 %) för antingen grad ≥ 3 eller allvarlig trombocytos.


Trombocytopeni efter avslutad behandling

Baserat på en analys av alla vuxna ITP-patienter som fick romiplostim i 4 kontrollerade kliniska prövningar och 5 prövningar utan kontroll rapporterades 4 fall av trombocytopeni efter avslutad behandling, n = 271 (se avsnitt 4.4).


Progression av befintligt myelodysplastiskt syndrom (MDS)

I en randomiserad placebokontrollerad prövning på vuxna patienter med MDS avbröts behandlingen med romiplostim i förtid på grund av att det observerades numeriskt fler fall av sjukdomsprogression från MDS till AML samt övergående ökningar av antalet blastceller hos patienter som behandlades med romiplostim jämfört med dem som behandlades med placebo. Av de observerade fall där MDS utvecklades till AML, hade patienter med MDS-klassificeringen RAEB-1 vid baslinjen högre risk att utveckla AML (se avsnitt 4.4). Total överlevnad liknade den för placebo.


Förhöjt benmärgsretikulin

I kliniska prövningar på vuxna avbröts romiplostimbehandlingen hos 4 av de 271 patienterna på grund av deponering av benmärgsretikulin. Hos ytterligare 6 patienter observerades retikulin vid benmärgsbiopsi (se avsnitt 4.4).


I en pågående klinisk prövningpediatriska patienter uppvisade 5 av 27 (18,5 %) av patienterna som genomgått en bedömningsbar benmärgsbiopsi under studien förhöjt retikulin i kohort 1, och 2 av 4 patienter (50 %) utvecklade förhöjt retikulin i kohort 2. Inga patienter uppvisade dock några benmärgsabnormiteter som inte överensstämde med en underliggande diagnos av ITP vid studiestart eller under behandling.


Immunogenicitet

Kliniska prövningar på vuxna ITP‑patienter undersökte antikroppar mot romiplostim och TPO. Medan 5,7 % (60/1 046) och 3,2 % (33/1 046) av försökspersonerna var positiva för utveckling av bindande antikroppar mot romiplostim respektive TPO, var endast 4 försökspersoner positiva för neutraliserande antikroppar mot romiplostim, men dessa antikroppar korsreagerade inte med endogent TPO. Av de 4 försökspersonerna hade 2 negativa test för neutraliserande antikroppar mot romiplostim vid försökspersonens sista tidpunkt (kortvarigt positiva) och 2 försökspersoner var fortfarande positiva vid försökspersonens sista tidpunkt (kvarstående antikroppar). Incidensen av antikroppar mot romiplostim och TPO före behandling var 3,3 % (35/1 046) respektive 3,0 % (31/1 046).


I pediatriska studier var incidensen av romiplostimbindande antikroppar vid varje tidpunkt 9,6 % (27/282). Av dessa 27 patienter hade 2 av dem redan bindande icke‑neutraliserande romiplostimantikroppar vid studiestarten. Vidare utvecklade 2,8 % (8/282) neutraliserande antikroppar mot romiplostim. Totalt 3,9 % (11/282) av patienterna uppvisade bindande antikroppar mot TPO vid varje tidpunkt under behandlingen med romiplostim. Av dessa 11 patienter hade 2 av dem sedan tidigare bindande icke‑neutraliserande TPO‑antikroppar. En patient (0,35 %) hade ett svagt positivt resultat efter baslinjen för neutraliserande antikroppar mot TPO under studien (konsekvent negativt för antiromiplostimantikroppar) med ett negativt resultat vid baslinjen. Försökspersonen uppvisade ett kortvarigt antikroppssvar för neutraliserande antikroppar mot TPO med ett negativt resultat vid försökspersonens sista tidpunkt som testades inom studieperioden.


I registerstudien efter godkännandet för försäljning ingick 19 bekräftade pediatriska patienter. Incidensen av bindande romiplostimantikroppar efter behandlingen var 16 % (3/19) och av dessa var 5,3 % (1/19) positiva för neutraliserande antikroppar mot romiplostim. Inga antikroppar mot TPO detekterades. Totalt 184 bekräftade vuxna patienter ingick i denna studie; för dessa patienter var incidensen av bindande romiplostimantikroppar efter behandlingen 3,8 % (7/184) och av dessa var 0,5 % (1/184) positiva för neutraliserande antikroppar mot romiplostim. Totalt 2,2 % (4/184) av de vuxna patienterna utvecklade bindande, icke-neutraliserande antikroppar mot TPO.


Som för alla terapeutiska proteiner finns en risk för immunogenicitet. Om man misstänker att det bildats neutraliserande antikroppar, ska man kontakta det lokala ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning (se avsnitt 6 i bipacksedeln) för antikroppstestning.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Inga biverkningar sågs hos råttor som fick en engångsdos på 1 000 mikrog/kg eller hos apor efter upprepad administrering av romiplostim vid 500 mikrog/kg (100 respektive 50 gånger den maximala kliniska dosen på 10 mikrog/kg).


I händelse av överdos kan trombocytantalet stiga överdrivet mycket och leda till trombotiska/tromboemboliska komplikationer. Om trombocytantalet stiger till onormala nivåer ska Nplate sättas ut och trombocytantalet övervakas. Återinsätt behandling med Nplate i enlighet med doserings- och administreringsrekommendationerna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, övriga hemostatika för systemiskt bruk, ATC-kod: B02BX04


Verkningsmekanism

Romiplostim är ett Fc-peptidfusionsprotein (peptibody) som signalerar och aktiverar intracellulära transkriptionsvägar via trombopoetinreceptorn (TPO) (även kallad cMpl) för att öka trombocytproduktionen. Peptibody-molekylen består av en human Fc-domän från immunglobulin IgG1, med varje enkelkedjesubenhet kovalent bunden vid C-terminalen till en peptidkedja med 2 TPO-receptorbindande domäner.


Romiplostim saknar aminosyrasekvenshomologi med endogent TPO. I prekliniska och kliniska prövningar korsreagerade inga antiromiplostimantikroppar med endogent TPO.


Klinisk effekt och säkerhet

Romiplostims säkerhet och effekt har utvärderats för upp till 3 års kontinuerlig behandling.

I kliniska prövningar ledde behandling med romiplostim till dosberoende höjningar av trombocytantalet. Tiden fram till den maximala effekten på trombocytantalet är cirka 10–14 dagar och är oberoende av dosen. Efter en enstaka subkutan dos på 1 till 10 mikrog/kg romiplostim till ITP-patienter var det maximala trombocytantalet 1,3 till 14,9 gånger högre än trombocytantalet vid behandlingens början över en period på 2 till 3 veckor och svaret varierade bland patienterna. Trombocytantalen för ITP-patienter som fick 6 veckodoser på 1 eller 3 mikrog/kg romiplostim låg inom intervallet 50 till 450 x 109/l för de flesta patienterna. Av de 271 patienter som fick romiplostim i kliniska ITP‑prövningar var 55 (20 %) 65 år och äldre och 27 (10 %) var 75 år och äldre. Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt har observerats mellan äldre och yngre patienter i de placebokontrollerade studierna.


Resultat från pivotala placebokontrollerade studier

Säkerheten och effekten för romiplostim utvärderades i två placebokontrollerade, dubbelblinda studier på vuxna med ITP vilka hade slutfört minst en behandling före inträdet i studien och är representativa för hela spektrat av sådana ITP-patienter.


I studie S1 (212) utvärderades patienter som inte genomgått splenektomi och hade ett otillräckligt svar eller var intoleranta mot tidigare terapier. Patienterna hade fått diagnosen ITP cirka 2 år före inträdet i studien. Patienterna hade en median på 3 (intervall 1 till 7) behandlingar för ITP före inträdet i studien. I tidigare behandlingar ingick kortikosteroider (90% av alla patienter), immunglobuliner (76%), rituximab (29%), cytotoxiska terapier (21%), danazol (11%) och azatioprin (5%). Patienterna hade ett mediantrombocytantal på 19x109/l vid inträdet i studien.


I studie S2 (105) utvärderades patienter som genomgått splenektomi och fortfarande hade trombocytopeni. Patienterna hade fått diagnosen ITP cirka 8 år före inträdet i studien. Förutom splenektomi hade patienterna en median på 6 (intervall 3 till 10) behandlingar för ITP före inträdet i studien. I tidigare behandlingar ingick kortikosteroider (98% av alla patienter), immunglobuliner (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxiska terapier (68%) och azatioprin (24%). Patienterna hade ett mediantrombocytantal på 14x109/l vid inträdet i studien.


Båda studierna hade en liknande design. Patienterna (≥ 18 år) randomiserades i förhållandet 2:1 till att få en startdos av romiplostim 1 mikrog/kg eller placebo. Patienterna erhöll en subkutan injektion per vecka under 24 veckor. Doserna justerades så att trombocytantalen upprätthölls (50 till 200 x 109/l). I båda studierna fastställdes effekten genom en ökning av andelen patienter som uppnådde ett varaktigt trombocytsvar. Medianen för den genomsnittliga veckodosen för splenektomerade patienter var 3 mikrog/kg och för icke-splenektomerade patienter 2 mikrog/kg.


I båda studierna uppnådde en signifikant högre andel av patienterna som fick romiplostim varaktigt trombocytsvar jämfört med de patienter som fick placebo. Efter de första 4 studieveckorna upprätthöll romiplostim trombocytantalen ≥50x109/l hos mellan 50% och 70% av patienterna under den 6 månader långa behandlingsperioden i de placebokontrollerade studierna. I placebogruppen kunde 0% till 7% av patienterna uppnå ett trombocytantalsvar under 6-månadersbehandlingen. En summering av de viktigaste effektmåtten presenteras nedan.


Summering av viktiga effektresultat från placebokontrollerade studier

Studie 1

icke-splenektomerade patienter

Studie 2

splenektomerade patienter

Kombination av

studie 1och 2

 

romiplostim

(n = 41)

placebo

(n = 21)

romiplostim

(n = 42)

placebo

(n = 21)

romiplostim

(n = 83)

placebo

(n = 42)

Antal (%) patienter med varaktigt trombocytsvara

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

(95% KI)

(45%, 76%)

(0%, 24%)

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

(0%, 13%)

p-värde

<0,0001

0,0013

<0,0001

Antal (%) patienter med totalt trombocytsvarb

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

(95% KI)

(74%, 96%)

(3%, 36%)

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

(2%, 20%)

p-värde

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Medelantal veckor med trombocytsvarc

15

1

12

0

14

1

(SD)

3,5

7,5

7,9

0,5

7,8

2,5

p-värde

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Antal (%) patienter som behövde akut behandlingd

8 (20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

(95% KI)

(9%, 35%)

(38%, 82%)

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

(43%, 74%)

p-värde

0,001

0,0175

<0,0001

Antal (%) patienter med varaktigt trombocytsvar med stabil dose

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

(95% KI)

(35%, 67%)

(0%, 16%)

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

(0%, 8%)

p-värde

0,0001

0,0046

<0,0001

a Varaktigt trombocytsvar definierades som trombocytantal vid veckokontroll ≥ 50 x 109/l vid 6 eller fler tillfällen för studievecka 18–25 utan akut behandling någon gång under behandlingsperioden.

b Totalt trombocytsvar definieras som uppnående av varaktiga eller övergående trombocytsvar. Övergående trombocytsvar definierades som trombocytantal vid veckokontroll ≥ 50 x 109/l vid 4 eller fler tillfällen under studievecka 2–25 men utan varaktigt trombocytsvar. Patienten kan inte ha ett veckosvar inom 8 veckor efter att ha fått akut behandling.

c Antal veckor med trombocytsvar definieras som antal veckor med trombocytantal ≥ 50 x 109/l under studievecka 2–25. Patienten kan inte ha veckosvar inom 8 veckor efter att ha fått akut behandling.

d Akut behandling definieras som en terapi som administreras för att öka trombocytantalet. Patienter som behövde akut behandling beaktades inte avseende varaktigt trombocytsvar. Tillåtna akuta behandlingar i studien var IVIG, trombocyttransfusioner, anti-D-immunglobulin och kortikosteroider. 

e Stabil dos definieras som dos upprätthållen inom ± 1 mikrog/kg under de sista 8 behandlingsveckorna.


Resultat från studier som gjort jämförelser med standardbehandling hos icke-splenektomerade patienter

Studie S3 (131) var en öppen randomiserad 52 veckor lång prövning med vuxna patienter som behandlades med romiplostim eller medicinsk standardbehandling. I denna studie utvärderades icke-splenektomerade patienter med ITP och trombocytantal < 50 x 109/l. Romiplostim administrerades till 157 patienter genom subkutana injektioner en gång per vecka med en startdos på 3 mikrog/kg. Dosen justerades under studien inom intervallet 1-10 mikrog/kg för att hålla trombocytantalet till mellan 50 och 200 x 109/l. 77 patienter behandlades med medicinsk standardbehandling enligt vårdinrättningens rutiner eller medicinska riktlinjer.


Incidensfrekvensen för patienter som fick genomgå splenektomi var totalt 8,9 % (14 av 157 patienter) i romiplostimgruppen jämfört med 36,4 % (28 av 77 patienter) i gruppen som fick standardbehandling, med en oddskvot (romiplostim jämfört med standardbehandling) på 0,17 (95 % KI: 0,08, 0,35).


Incidensfrekvensen för patienter med behandlingssvikt var 11,5 % (18 av 157 patienter) i romiplostimgruppen jämfört med 29,9 % (23 av 77 patienter) i gruppen som fick standardbehandling, med en oddskvot (romiplostim jämfört med standardbehandling) på 0,31 (95 % KI: 0,15, 0,61).


Av de 157 patienter som randomiserades till romiplostimgruppen var det tre som inte fick något romiplostim. Bland de 154 patienter som fick romiplostim var den totala medianexponeringen för romiplostim 52,0 veckor, med ett intervall på 2 till 53 veckor. Den vanligaste veckodosen var mellan 3 och 5 mikrog/kg (25:e respektive 75:e percentilen; median 3 mikrog/kg).


Av de 77 patienter som randomiserades till standardbehandlingsgruppen var det två som inte fick någon standardbehandling. Bland de 75 patienter som fick minst en dos standardbehandling var den totala medianexponeringen för standardbehandlingen 51 veckor, med ett intervall på 0,4 till 52 veckor.


Reduktion av tillåtna samtidiga medicinska ITP-behandlingar

I båda de placebokontrollerade, dubbelblinda studierna tilläts vuxna patienter som redan fick medicinska ITP-behandlingar enligt ett konstant doseringsschema att fortsätta med dessa medicinska behandlingar under hela studien (kortikosteroider, danazol och/eller azatioprin). 21 icke-splenektomerade och 18 splenektomerade patienter fick redan medicinska ITP-behandlingar (primärt kortikosteroider) vid studiens start. Samtliga (100 %) splenektomerade patienter som fick romiplostim kunde reducera dosen med mer än 25 % eller avbryta de samtidiga medicinska ITP-behandlingarna vid slutet av behandlingsperioden jämfört med 17 % av de placebobehandlade patienterna. 73 % av de icke‑splenektomerade patienterna som fick romiplostim kunde reducera dosen med mer än 25 % eller avbryta samtidiga medicinska ITP-behandlingar vid studiens slut jämfört med 50 % av de placebobehandlade patienterna (se avsnitt 4.5).


Blödningar

Genom hela det kliniska ITP-programmet på vuxna sågs ett omvänt förhållande mellan blödningar och trombocytantal. Alla kliniskt signifikanta (≥ grad 3) blödningar skedde vid trombocytantal < 30 x 109/l. Alla blödningar (≥ grad 2) skedde vid trombocytantal < 50 x 109/l. Inga statistiskt signifikanta skillnader i den totala incidensen av blödningar observerades mellan Nplate- och placebobehandlade patienter.


I de två placebokontrollerade studierna på vuxna rapporterade 9 patienter en blödning som ansågs som allvarlig (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo; oddskvot [romiplostim/placebo] = 0,59; 95 % KI = (0,15, 2,31)). Blödningar av grad 2 eller högre rapporterades av 15 % av patienterna som behandlades med romiplostim och 34 % av patienterna som behandlades med placebo (oddskvot; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95 % KI = (0,14, 0,85)).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för barn yngre än 1 år.


Säkerhet och effekt för romiplostim utvärderades i två placebokontrollerade, dubbelblinda studier. Studie S4 (279) var en fas 3-studie med 24 veckors behandling med romiplostim och studie S5 (195) var en fas 1/2-studie med 12 veckors behandling med romiplostim (upp till 16 veckor för lämpliga responders som påbörjade en 4 veckor lång farmakokinetisk utvärderingsperiod).


Till båda studierna rekryterades pediatriska patienter (≥ 1 år till < 18 år) med trombocytopeni (definierades i båda studierna som ett genomsnittligt trombocytantal från 2 mätningar ≤ 30 x 109/l, där inte någon av mätningarna var > 35 x 109/l) med ITP, oavsett om de genomgått splenektomi eller inte.


I studie S4 randomiserades 62 patienter 2:1 till att få romiplostim (n = 42) eller placebo (n = 20) och stratifierades till 1 av 3 ålderskohorter. Startdosen romiplostim var 1 mikrog/kg och doserna justerades för att upprätthålla (50 till 200 x 109/l) antalet trombocyter. Den vanligaste veckodosen var 3-10 mikrog/kg och den högsta tillåtna dosen i studien var 10 mikrog/kg. Patienterna fick enskilda subkutana injektioner varje vecka under 24 veckor. Av de 62 patienterna hade 48 haft ITP mer än 12 månader (32 patienter fick romiplostim och 16 patienter fick placebo).


Det primära effektmåttet var incidensen varaktig respons, definierad som minst 6 veckor med ett trombocytantal ≥ 50 x 109/l under behandlingsvecka 18 till och med 25. Totalt sett uppnådde en högre andel patienter i romiplostimgruppen det primära effektmåttet jämfört med patienterna i placebogruppen (p = 0,0018). Totalt 22 patienter (52 %) hade en varaktig trombocytrespons i romiplostimgruppen jämfört med 2 patienter (10 %) i placebogruppen: ≥ 1 till < 6 år 38 % mot 25 %; ≥ 6 till < 12 år 56 % mot 11 %; ≥ 12 till < 18 år 56 % mot 0 %.


Även i delgruppen patienter som haft ITP mer än 12 månader var incidensen varaktig respons signifikant högre i romiplostimgruppen jämfört med placebogruppen (p = 0,0022). Totalt 17 patienter (53,1 %) uppvisade en varaktig trombocytrespons i romiplostimgruppen jämfört med 1 patient (6,3 %) i placebogruppen: ≥ 1 till < 6 år 28,6 % mot 25 %; ≥ 6 till < 12 år 63,6% mot 0%; ≥ 12 till < 18 år 57,1 % mot 0 %.


Den totala blödningshändelsen definierades som kliniskt signifikanta blödningshändelser eller användning av akut behandling för att förhindra en kliniskt signifikant blödning under behandlingsvecka 2 till och med 25. En kliniskt signifikant blödning definierades som en blödning enligt CTCAE version 3.0 grad ≥ 2 (CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events). Det genomsnittliga (SD) antalet totala blödningshändelser var 1,9 (4,2) för romiplostimgruppen och 4,0 (6,9) för placebogruppen, där medianantal (Q1, Q3) blödningshändelser var 0,0 (0, 2) för romiplostimgruppen och 0,5 (0, 4,5) för placebogruppen. I delgruppen med patienter som haft ITP längre än 12 månader var det genomsnittliga (SD) antalet totala blödningshändelser 2,1 (4,7) för romiplostimgruppen och 4,2 (7,5) för placebogruppen, där medianantal (Q1, Q3) blödningshändelser var 0,0 (0, 2) för romiplostimgruppen och 0,0 (0, 4) för placebogruppen. Eftersom den statistiska testningen för incidens akut behandling inte var signifikant, utfördes inget statistisk test för effektmåttet antal totala blödningshändelser.


I studie S5 randomiserades 22 patienter 3:1 till att få romiplostim (n = 17) eller placebo (n = 5). Doserna ökades i steg om 2 mikrog/kg varannan vecka och målantalet trombocyter var ≥ 50 x 109/l. Behandling med romiplostim ledde till statistiskt signifikant högre incidens av trombocytrespons jämfört med placebo (p = 0,0008). Av dessa 22 patienter hade 17 haft ITP mer än 12 månader (14 patienter fick romiplostim och 3 patienter fick placebo). Behandling med romiplostim ledde till statistiskt signifikant högre incidens av trombocytrespons jämfört med placebo (p = 0,0147).


Pediatriska patienter som hade fullföljt en tidigare romiplostimstudie (inklusive studie S4) fick delta i studie S6 (340), en öppen förlängningsstudie som utvärderade säkerhet och effekt vid långtidsbehandling med romiplostim hos trombocytopena pediatriska patienter med ITP.


Totalt 66 patienter rekryterades till denna studie, däribland 54 patienter (82 %) som hade fullföljt studie S4. Av dessa fick 65 patienter (98,5 %) minst en dos romiplostim. Behandlingens mediantid (Q1, Q3) var 135,0 veckor (95,0 veckor, 184,0 veckor). Median (Q1, Q3) för genomsnittlig veckodos var 4,82 mikrog/kg (1,88 mikrog/kg, 8,79 mikrog/kg). Median (Q1, Q3) för patienternas vanligast använda dos under behandlingsperioden var 5,0 mikrog/kg (1,0 mikrog/kg, 10,0 mikrog/kg). Av de 66 patienterna i studien hade 63 haft ITP mer än 12 månader. Samtliga av dessa 63 patienter fick minst en dos romiplostim. Behandlingens mediantid (Q1, Q3) var 138,0 veckor (91,1 veckor, 186,0 veckor). Median (Q1, Q3) för genomsnittlig veckodos var 4,82 mikrog/kg (1,88 mikrog/kg, 8,79 mikrog/kg). Median (Q1, Q3) för patienternas vanligast använda dos under behandlingsperioden var 5,0 mikrog/kg (1,0 mikrog/kg, 10,0 mikrog/kg).


Genom studien var den totala patientincidensen för trombocytrespons (1 eller fler mätningar med ett trombocytantal ≥ 50 x 109/l utan akut behandling) 93,8 % (n = 61) och var ungefär densamma i samtliga åldersgrupper. För samtliga patienter var medianantalet (Q1, Q3) månader med trombocytrespons 30,0 månader (13,0 månader, 43,0 månader) och mediantiden (Q1, Q3) i studien var 34,0 månader (24,0 månader, 46,0 månader). För samtliga patienter var procentandelen månader med trombocytrespons (median (Q1, Q3)) 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) och var ungefär densamma i samtliga åldersgrupper.


I delgruppen med patienter som haft ITP mer än 12 månader var den totala patientincidensen för trombocytrespons 93,7 % (n = 59) och var ungefär densamma i samtliga åldersgrupper. För samtliga patienter var medianantalet (Q1, Q3) månader med trombocytrespons 30,0 månader (13,0 månader, 43,0 månader) och mediantiden (Q1, Q3) i studien var 35,0 månader (23,0 månader, 47,0 månader). För samtliga patienter var procentandelen månader med trombocytrespons (median (Q1, Q3)) 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) och var ungefär densamma i samtliga åldersgrupper.


Totalt 31 patienter (47,7 %) använde annan samtidig ITP-behandling under studien, inklusive 23 individer (35,4 %) som använde akuta läkemedel och 5 individer (7,7 %) som använde andra samtidiga ITP-läkemedel vid studiestarten. Patientprevalensen för annan samtidig ITP-läkemedelsanvändning visade en trend mot en minskning under studieförloppet: från 30,8 % (vecka 1 till 12) till < 20,0 % (vecka 13 till 240) och därefter 0 % från vecka 240 till slutet av studien.


I delgruppen av patienter som haft ITP mer än 12 månader använde 29 patienter (46,0 %) annan samtidig ITP-behandling under studien, inklusive 21 individer (33,3 %) som använde akuta läkemedel och 5 individer (7,9 %) som använde andra samtidiga ITP-läkemedel vid studiestarten. Patientprevalensen för annan samtidig ITP-läkemedelsanvändning visade en trend mot en minskning under studieförloppet: från 31,7 % (vecka 1 till 12) till < 20,0 % (vecka 13 till 240) och därefter 0 % från vecka 240 till slutet av studien.


Patientprevalensen för akut läkemedelsanvändning visade en trend mot en minskning under studieförloppet: från 24,6 % (vecka 1 till 12) till < 13,0 % (vecka 13 till 216) och därefter 0 % från vecka 216 till slutet av studien. Liknande minskningar i patientprevalensen för akut läkemedelsanvändning under studieförloppet observerades i delgruppen patienter som haft ITP mer än 12 månader: från 25,4 % (vecka 1 till 12) till ≤ 13,1 % (vecka 13 till 216) och därefter 0 % från vecka 216 till slutet av studien.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för romiplostim involverade målmedierad disposition, vilket troligtvis medieras av TPO-receptorer på trombocyter och andra celler av trombopoetisk härkomst, t.ex. megakaryocyter.


Absorption

Efter subkutan administrering av 3 till 15 mikrog/kg romiplostim erhölls maximala romiplostimnivåer i serum hos ITP-patienter efter 7–50 timmar (median 14 timmar). Serumkoncentrationerna varierade bland patienterna och korrelerade inte med den administrerade dosen. Serumnivåerna för romiplostim verkar stå i omvänd relation till trombocytantalen.


Distribution

Distributionsvolymen för romiplostim efter intravenös administrering av romiplostim sjönk icke‑linjärt från 122, 78,8 till 48,2 ml/kg för intravenösa doser på 0,3, 1,0 respektive 10 mikrog/kg hos friska försökspersoner. Denna icke-linjära sänkning av distributionsvolymen är i linje med den målmedierade bindningen (på megakaryocyter och trombocyter) av romiplostim, vilken kan vara mättad vid de högre använda doserna.


Eliminering

Elimineringshalveringstiden för romiplostim hos ITP-patienter varierade mellan 1 och 34 dagar (median 3,5 dagar).


Elimineringen av serumromiplostim är delvis beroende av TPO-receptorn på trombocyter. Som resultat av en given dos associeras patienter med höga trombocytantal med låga serumkoncentrationer och vice versa. I en annan klinisk ITP-prövning sågs ingen ackumulering i serumkoncentrationer efter 6 veckodoser av romiplostim (3 mikrog/kg).


Särskilda patientgrupper

Farmakokinetiken för romiplostim hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion har inte undersökts. Romiplostims farmakokinetik förefaller inte påverkas av ålder, vikt eller kön i kliniskt signifikant omfattning.


Pediatrisk population

Farmakokinetiska data för romiplostim erhölls från två studier med 21 pediatriska patienter med ITP. I studie S5 (195) fanns romiplostimkoncentrationer tillgängliga från 17 patienter vid doser från 1 till 10 mikrog/kg. I studie S6 (340) fanns intensiva romiplostimkoncentrationer tillgängliga från 4 patienter (2 på 7 mikrog/kg och 2 på 9 mikrog/kg). Serumkoncentrationer av romiplostim hos pediatriska patienter med ITP var inom samma intervall som det som observerades hos vuxna patienter med ITP som fick romiplostim inom samma dosintervall. På samma sätt som hos vuxna med ITP varierar romiplostims farmakokinetik kraftigt hos pediatriska patienter med ITP och är inte tillförlitlig eller förutsägbar. Data är emellertid inte tillräckliga för att några meningsfulla slutsatser ska kunna dras angående påverkan av dos och ålder på romiplostims farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier med multipla doser romiplostim utfördes på råttor under 4 veckor och på apor under upp till 6 månader. I allmänhet var de observerade effekterna under dessa studier relaterade till den trombopoetiska aktiviteten hos romiplostim och var likvärdiga oavsett studiens varaktighet. Även reaktioner på injektionsstället var relaterade till romiplostimadministrering. Myelofibros har setts i benmärgen på råttor vid samtliga testade dosnivåer. I dessa studier sågs ingen myelofibros hos djur efter en 4-veckors återhämtningsperiod efter behandlingen, vilket indikerar reversibilitet.


I 1-månads toxikologiska studier på råtta och apa observerades en liten sänkning av erytrocytantalet, hematokrit och hemoglobin. En stimulatorisk effekt på leukocytproduktionen konstaterades också, med en liten ökning av antalet neutrofiler, lymfocyter, monocyter och eosinofiler i perifert blod. I den långvariga, kroniska studien på apa sågs ingen effekt på erytroida och leukocytära cellinjer när romiplostim administrerades i 6 månader och administreringen av romiplostim reducerades från tre gånger i veckan till en gång i veckan. I de pivotala fas 3-studierna påverkade romiplostim inte heller erytroida och leukocytära cellinjer i förhållande till placebobehandlade försökspersoner.


På grund av bildandet av neutraliserande antikroppar minskade ofta de farmakodynamiska effekterna av romiplostim hos råttor vid längre administreringsvaraktighet. Toxikokinetiska studier visade ingen interaktion för antikropparna vid de uppmätta koncentrationerna. Även om höga doser testades i djurstudierna kan säkerhetsmarginaler inte uppskattas säkert, på grund av skillnader mellan försöksdjur och människa avseende känsligheten för den farmakodynamiska effekten av romiplostim och effekten av neutraliserande antikroppar.


Karcinogenes

Den karcinogena potentialen för romiplostim har inte utvärderats. Därför är risken för potentiell karcinogenicitet för romiplostim hos människa fortfarande okänd.


Reproduktionstoxicitet

I alla utvecklingsstudier bildades neutraliserande antikroppar, vilka kan ha hämmat romiplostims effekter. I embryonal-/fosterutvecklingsstudier på möss och råttor fann man reduktioner av maternell kroppsvikt endast hos möss. Hos möss fanns evidens för ökad förlust av foster efter implantation. I en prenatal och postnatal utvecklingsstudie på råttor fann man en ökning av dräktighetens längd och en liten ökning av incidensen för perinatal mortalitet bland ungarna. Det är känt att romiplostim kan passera placentabarriären hos råttor och kan överföras från modern till fostret under utveckling och stimulera trombocytproduktion hos fostret. Romiplostim hade ingen observerad effekt på fertiliteten hos råttor.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E 421), sackaros, L-histidin, saltsyra (för pH-reglering) och polysorbat 20.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

5år.


Efter rekonstituering: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid 25°C och i 24 timmar vid 2°C-8°C, när lösningen förvaras skyddad mot ljus och i den ursprungliga injektionsflaskan.


Ur mikrobiologisk synpunkt bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstid vid användning och betingelser före användning användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 25°C eller 24 timmar i kylskåp (2°C-8°C), skyddad mot ljus.


Efter spädning: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 4 timmar vid 25°C när den spädda produkten har förvarats i en spruta för engångsbruk, eller i 4 timmar i kylskåp (2°C-8°C) när den spädda produkten har förvarats i den ursprungliga injektionsflaskan.


Ur mikrobiologisk synpunkt bör det spädda läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstid vid användning och betingelser före användning användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 4 timmar vid 25°C i sprutor för engångsbruk eller 4 timmar i kylskåp (2°C‑8°C) i de ursprungliga injektionsflaskorna, skyddade mot ljus.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2ºC–8ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet kan förvaras utanför kylskåp i 30 dagar vid rumstemperatur (vid högst

25 °C) om det förvaras i originalförpackningen.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Endos-injektionsflaska (klart typ 1-glas) med propp (klorbutylgummi), försegling (aluminium) och snäpplock (polypropen). Snäpplocket för injektionsflaskan med 125 mikrog är beige, för injektionsflaskan med 250 mikrog är det rött och för injektionsflaskan med 500 mikrog är det blått.


Kartong innehållande 1 eller 4 injektionsflaskor med romiplostim.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Rekonstituering

Nplate är ett sterilt läkemedel men utan konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk. Nplate ska rekonstitueras med god aseptisk teknik.


Nplate 125 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Nplate 125 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning ska rekonstitueras med 0,44 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, vilket ger en administrerbar volym på 0,25 ml. Varje injektionsflaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 125 mikrog romiplostim kan administreras (se tabellen över injektionsflaskans innehåll nedan).


Nplate 250 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Nplate 250 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning ska rekonstitueras med 0,72 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, vilket ger en administrerbar volym på 0,5 ml. Varje injektionsflaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 250 mikrog romiplostim kan administreras (se tabellen över injektionsflaskans innehåll nedan).


Nplate 500 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning

Nplate 500 mikrogram pulver till injektionsvätska, lösning ska rekonstitueras med 1,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, vilket ger en administrerbar volym på 1 ml. Varje injektionsflaska innehåller en extra volym för att säkerställa att 500 mikrog romiplostim kan administreras (se tabellen över injektionsflaskans innehåll nedan).


Injektionsflaskans innehåll:

Nplate injektionsflaska för engångsbruk

Totalt innehåll av romiplostim per injektionsflaska


Volym sterilt vatten för injektionsvätskor


Mängd administrerbart läkemedel och volym

Slutkoncentration

125 mikrog

230 mikrog

+

0,44 ml

=

125 mikrog i 0,25 ml

500 mikrog/ml

250 mikrog

375 mikrog

+

0,72 ml

=

250 mikrog i 0,50 ml

500 mikrog/ml

500 mikrog

625 mikrog

+

1,20 ml

=

500 mikrog i 1.00 ml

500 mikrog/ml


Enbart sterilt vatten för injektion ska användas vid rekonstituering av läkemedlet.

Natriumkloridlösningar eller bakteriostatiskt vatten ska inte användas vid rekonstituering av läkemedlet.


Vatten för injektionsvätskor ska injiceras i injektionsflaskan. Flaskans innehåll kan snurras försiktigt och vändas upp och ner under upplösningen. Injektionsflaskan får inte skakas eller hanteras häftigt. I allmänhet tar det mindre än 2 minuter att lösa upp Nplate. Inspektera lösningen visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering. Den färdigberedda lösningen ska vara klar och färglös och ska inte administreras om partiklar och/eller missfärgning observeras.


För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Spädning (krävs när den beräknade enskilda patientdosen är lägre än

23 mikrog)

Initial rekonstituering av romiplostim med angivna volymer sterilt vatten för injektion ger en koncentration på 500 mikrog/ml för samtliga injektionsflaskor, oavsett storlek. Om den beräknade enskilda patientdosen är lägre än 23 mikrog (se avsnitt 4.2) krävs ett ytterligare spädningssteg till 125 mikrog/ml med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, utan konserveringsmedel, för att säkerställa korrekt volym (se tabellen nedan).


Spädningsguide:

Nplate injektionsflaska för engångsbruk

Tillsätt denna volym med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, utan konserveringsmedel, till den rekonstituerade injektionsflaskan

Koncentration efter spädning

125 mikrog

1,38 ml

125 mikrog/ml

250 mikrog

2,25 ml

125 mikrog/ml

500 mikrog

3,75 ml

125 mikrog/ml

Enbart steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, utan konserveringsmedel, ska användas för spädning. Dextros (5 %) i vatten eller sterilt vatten för injektion får inte användas för spädning. Inga andra spädningsmedel har testats.


Förvaringsanvisningar efter spädning av det rekonstituerade läkemedlet finns i avsnitt 6.3.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


EU/1/08/497/009– förpackning med 1 injektionsflaska
EU/1/08/497/010– förpackning med 4 injektionsflaskor
EU/1/08/497/001– förpackning med 1 injektionsflaska
EU/1/08/497/002– förpackning med 1 injektionsflaska
EU/1/08/497/003– förpackning med 4 injektionsflaskor
EU/1/08/497/004– förpackning med 4 injektionsflaskor

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 4 Februari 2009

Förnyat godkännande: 20 december 2013

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Maj 2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av