Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ultomiris

Alexion Pharma

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg
(Klar till genomskinlig, något vitaktig lösning med pH 7,0.)

Immunsuppressiva medel, selektiva immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA43
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Alexion Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 26 juli 2019.


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Ultomiris är avsett för behandling av vuxna patienter med paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH):

  • hos patienter med hemolys med kliniska symtom som tyder på hög sjukdomsaktivitet

  • hos patienter som är kliniskt stabila efter att ha behandlats med eculizumab under minst de senaste 6 månaderna (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Patienter med ej utläkt Neisseria meningitidis-infektion vid behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Patienter som för närvarande inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis såvida de inte får profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Ravulizumab måste administreras av hälso- och sjukvårdspersonal och under överinseende av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar.


Dosering


Vuxna patienter med PNH: Rekommenderad doseringsregim för vuxna patienter (≥ 18 år) med PNH utgörs av en laddningsdos följt av underhållsdosering, administrerad genom intravenös infusion. Doseringen baseras på patientens kroppsvikt, så som visas i tabell 1. Underhållsdoser ska ges var åttonde vecka, med början 2 veckor efter laddningsdosen. Doseringsschemat kan vid enstaka tillfällen få variera med ± 7 dagar för den schemalagda infusionsdagen (utom för den första underhållsdosen av ravulizumab) men den påföljande dosen ska ges i enlighet med det ursprungliga schemat.


För patienter som går över från eculizumab till ravulizumab ska laddningsdosen av ravulizumab ges 2 veckor efter den sista infusionen av eculizumab, varefter underhållsdoser ges var åttonde vecka, med början 2 veckor efter laddningsdosen, så som visas i tabell 1.


Tabell 1: Viktbaserad doseringsregim för ravulizumab

Kroppsviktsintervall (kg)

Laddningsdos (mg)

Underhållsdos (mg)

≥ 40 till < 60

2 400

3 000

≥ 60 till < 100

2 700

3 300

≥ 100

3 000

3 600


Ravulizumab har inte studerats hos PNH-patienter som väger mindre än 40 kg.


PNH är en kronisk sjukdom och behandling med ravulizumab bör fortsätta under patientens hela livstid, såvida inte utsättning av ravulizumab är kliniskt indicerad (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer


Äldre population (> 65 år): Ingen dosjustering krävs för patienter med PNH som är 65 år och äldre. Det finns ingen evidens som tyder på att några särskilda försiktighetsåtgärder krävs för behandling av en geriatrisk population även om erfarenheten av ravulizumab till äldre patienter är begränsad.


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Farmakokinetik.


Nedsatt leverfunktion: Säkerhet och effekt för ravulizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska data tyder emellertid på att inga dosjusteringar krävs för patienter med nedsatt leverfunktion.


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för ravulizumab för barn med PNH i åldern 0 till < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Endast för intravenös infusion.

Ultomiris måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.

Läkemedlet måste administreras genom ett filter på 0,2 µm och ska inte ges som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Ultomiris måste spädas innan det administreras via intravenös infusion under minst 1,7 till 2,4 timmar beroende på kroppsvikt, se tabell 2 nedan.


Tabell 2: Dosadministreringshastighet

Kroppsvikts-intervall (kg)a

Laddningsdos (mg)

Minsta infusionstid

minuter (timmar)

Underhållsdos (mg)

Minsta infusionstid

minuter (timmar)

≥ 40 till < 60

2 400

114 (1,9)

3 000

140 (2,4)

≥ 60 till < 100

2 700

102 (1,7)

3 300

120 (2,0)

≥ 100

3 000

108 (1,8)

3 600

132 (2,2)

aKroppsvikt vid tiden för behandling.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet


För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska namn och batchnummer för det administrerade läkemedlet registreras tydligt.


Allvarlig meningokockinfektion


På grund av dess verkningsmekanism ökar användningen av ravulizumab patientens känslighet för meningokockinfektion/sepsis (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska denna risk för infektion måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst två veckor före insättning av ravulizumab såvida inte risken med att fördröja ravulizumabbehandlingen överväger risken för att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som inleder behandling med ravulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått meningokockvaccin måste behandlas med lämpliga profylaktiska antibiotika fram till 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W135 och B där de är tillgängliga, rekommenderas för att förebygga de allmänna patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras eller omvaccineras i enlighet med gällande nationella riktlinjer för vaccinering. Om patienten överförs från behandling med eculizumab, ska läkare verifiera att meningokockvaccinationen är aktuell i enlighet med nationella riktlinjer för vaccinering.


Det finns risk att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer angående lämplig användning av antibakteriella medel. Fall av allvarliga meningokockinfektioner/sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med ravulizumab. Fall av allvarliga eller dödliga meningokockinfektioner/sepsis har rapporterats för patienter som behandlats med andra terminala komplementhämmare. Alla patienter ska övervakas avseende tidiga tecken på meningokockinfektion och sepsis, utvärderas omedelbart om infektion misstänks, och behandlas med lämpliga antibiotika. Patienter ska informeras om dessa tecken och symtom och åtgärder ska vidtas för att omedelbart söka medicinsk vård. Läkare ska förse patienter med en patientinformationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.


Immunisering


Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Som en följd kan patienter med komplementmedierade sjukdomar, däribland PNH, få ökade tecken och symtom på sin bakomliggande sjukdom, såsom hemolys. Därför ska patienter övervakas noga avseende sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.


Övriga systemiska infektioner


Ravulizumabbehandling ska ges med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Ravulizumab blockerar terminal komplementaktivering; därför kan patienter ha ökad känslighet för infektioner orsakade av Neisseria-arter och inkapslade bakterier. Allvarliga infektioner med Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner, har rapporterats hos patienter som behandlats med andra terminala komplementhämmare.

Patienter ska förses med information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiella allvarliga infektioner samt tecken och symtom på sådana infektioner. Läkare ska informera patienterna om gonorréprevention.


Infusionsreaktioner


Administrering av ravulizumab kan leda till infusionsreaktioner. I kliniska studier fick några patienter med PNH infusionsreaktioner som var lindriga och övergående (t.ex. smärta i ländryggen och blodtrycksfall). Vid en infusionsreaktion ska infusionen med ravulizumab avbrytas och lämpliga stödjande åtgärder sättas in om tecken på kardiovaskulär instabilitet eller respiratorisk nedsättning uppkommer.


Behandlingsutsättning


Om patienter med PNH avslutar behandlingen med ravulizumab, ska de övervakas noga avseende tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys, vilket identifieras med förhöjda nivåer av LDH (laktatdehydrogenas) tillsammans med plötslig sänkning av PNH-klonstorlek eller hemoglobin, eller återkomst av symtom som utmattning, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), större vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion. En patient som avslutar behandlingen med ravulizumab ska övervakas i minst 16 veckor avseende hemolys och andra reaktioner. Om tecken och symtom på hemolys uppkommer efter utsättning, inklusive förhöjt LDH, bör man överväga en omstart av behandlingen med ravulizumab.


Natriuminnehåll


När detta läkemedel är spätt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion innehåller det 2,65 g natrium per 720 ml vid maximal dos, vilket motsvarar 133 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för vuxna.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Kronisk behandling med intravenöst humant immunglobulin (IVIg) kan störa den endosomala neonatala Fc-receptorns (FcRn) recycling-mekanism för monoklonala antikroppar såsom ravulizumab och därmed sänka ravulizumabs serumkoncentrationer.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Kategori B:2.

Det finns inga kliniska data från användning av ravulizumab till gravida kvinnor.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har inte utförts med ravulizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har utförts på möss med användning av den murina surrogatmolekylen BB5.1, där man bedömde effekten av C5-blockad på reproduktionssystemet. Inga specifika reproduktionstoxiciteter relaterade till testprodukten kunde identifieras i dessa studier. Det är känt att humant IgG passerar den humana placentabarriären, och därmed kan ravulizumab potentiellt orsaka terminal komplementhämning i fostercirkulationen. Djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


För gravida kvinnor kan användningen av ravulizumab övervägas efter en bedömning av risker och nytta.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Grupp IVa.

Det är okänt om ravulizumab utsöndras i bröstmjölk. Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med den murina surrogatmolekylen BB5.1 identifierade inga skadliga effekter på avkomma till följd av konsumtion av mjölk från behandlade honor.


En risk för spädbarn kan inte uteslutas.

Eftersom många läkemedel och immunglobuliner utsöndras i modersmjölk, och på grund av risken för allvarliga skadliga reaktioner hos ammade spädbarn, ska amning avbrytas under behandling med ravulizumab och i upp till 8 månader efter behandling.

Fertilitet

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i upp till 8 månader efter avslutad behandling.


Fertilitet


Ingen specifik icke-klinisk studie av fertilitet har utförts med ravulizumab.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med en murin surrogatmolekyl (BB5.1) identifierade inga skadliga effekter på fertiliteten hos de behandlade honorna och hanarna.

Trafik

Ultomiris har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste läkemedelsbiverkningarna är övre luftvägsinfektion (mycket vanliga), nasofaryngit (mycket vanliga) och huvudvärk (mycket vanliga). De allvarligaste biverkningarna hos patienter i kliniska studier är meningokockinfektion och meningokocksepsis (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Tabell över biverkningar


I tabell 3 anges biverkningarna som observerats i kliniska studier.

Biverkningar listas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC) och frekvens, med användning av följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 3: Biverkningar

MedDRA:s klassificering av organsystem

Mycket vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion,

Nasofaryngit

Meningokockinfektion*

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Magtarmkanalen


Kräkning,

Illamående,

Diarré,

Buksmärta,

Dyspepsi

Hud och subkutan vävnad


Hudutslag,

Klåda

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Ryggsmärta,

Artralgi,

Myalgi,

Muskelkramper

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Pyrexi,

Influensaliknande sjukdomsbesvär,

Trötthet,

Frossa,

Asteni

* Meningokockinfektion inkluderar de rekommenderade termerna meningokockinfektion och meningokocksepsis


Beskrivning av utvalda biverkningar


Meningokockinfektion/sepsis: Vaccination minskar, men eliminerar inte, risken för meningokockinfektioner. I kliniska studier fick 3 av 261 PNH-patienter allvarliga meningokockinfektioner/sepsis medan de behandlades med ravulizumab; alla 3 hade vaccinerats. Alla 3 tillfrisknade under fortsatt behandling med ravulizumab. Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om prevention och behandling av misstänkt meningokockinfektion. Meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ravulizumab visade sig som meningokocksepsis. Patienter ska informeras om tecknen och symtomen på meningokocksepsis och uppmanas att söka medicinsk vård omedelbart.


Immungenicitet: Behandling med ett terapeutiskt protein kan inducera ett immunsvar. I studier på PNH-patienter (N = 261) har endast 1 (0,38 %) fall med utveckling av behandlingsutlöst antikropp mot läkemedlet rapporterats med ravulizumab. Denna läkemedelsantikropp var av övergående natur med låg titer och hade inget samband med kliniskt svar eller biverkningar.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inget fall av överdosering har rapporterats hittills.

Om en patient får en överdos ska infusionen avbrytas omedelbart och patienten ska övervakas noga.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Ravulizumab är en monoklonal antikropp, IgG2/4K, som specifikt binder till komplementproteinet C5, och därmed hämmar dess klyvning till C5a (proinflammatoriskt anafylatoxin) och C5b (den initierande subenheten hos det terminala komplementkomplexet [C5b‑9]) och förhindrar genereringen av C5b‑9. Ravulizumab bevarar de tidiga komponenterna för komplementaktivering som är väsentliga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.


Farmakodynamisk effekt


Efter behandling med ravulizumab observerades, hos både komplementinhibitornaiva patienter och eculizumaberfarna patienter med PNH i fas 3-studier, omedelbar och fullständig hämning av fritt C5 i serum (koncentration på < 0,5 µg/ml) efter den första infusionen, och detta kvarstod under hela behandlingsperioden på 26 veckor hos alla patienter.

Fria C5-nivåer lägre än 0,5 µg/ml korrelerade med maximal intravaskulär hemolyskontroll och fullständig terminal komplementhämning.


Klinisk effekt och säkerhet


Säkerhet och effekt för ravulizumab hos patienter med PNH bedömdes i två öppna, randomiserade, aktivt kontrollerade fas 3-studier:

  • en studie med vuxna komplementinhibitornaiva patienter med PNH som var naiva för behandling med komplementinhibitor

  • en studie på eculizumaberfarna patienter med PNH som var kliniskt stabila efter att ha behandlats med eculizumab under åtminstone de föregående 6 månaderna.

Ravulizumab doserades i enlighet med den rekommenderade dosering som beskrivs i avsnitt Dosering (4 infusioner av ravulizumab under 26 veckor) medan eculizumab administrerades i enlighet med den godkända dosregimen för eculizumab på 600 mg varje vecka under de första 4 veckorna och 900 mg varannan vecka (15 infusioner under 26 veckor).

Patienter vaccinerades mot meningokockinfektion före eller vid tiden för insättning av behandling med ravulizumab eller eculizumab, eller fick profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination.

Det fanns inga skillnader värda att notera i demografi eller baslinjekarakteristika mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna i någon av fas 3‑studierna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna inom var och en av fas 3-studierna.


Studie på komplementinhibitornaiva patienter med PNH: Studien på komplementinhibitornaiva patienter var en 26‑veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 246 patienter som var naiva för behandling med komplementinhibitor innan de skrevs in i studien. Lämpliga patienter för att delta i denna studie behövde påvisa hög sjukdomsaktivitet, definierad som LDH-nivå ≥ 1,5 × övre normalgränsen (ULN) vid screening tillsammans med förekomst av 1 eller flera av följande PNH-relaterade tecken eller symtom inom 3 månader före screening: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), anemi (hemoglobin < 10 g/dl), större vaskulär händelse i anamnesen (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion; eller tidigare transfusion av packade röda blodceller (pRBC) på grund av PNH.


Över 80 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade fått en transfusion inom 12 månader före inskrivningen i studien. Majoriteten av populationen i studien på komplementinhibitornaiva patienter var höggradigt hemolytiska vid baslinjen; 86,2 % av de rekryterade patienterna uppvisade förhöjt LDH ≥ 3 × ULN, vilket är ett direkt mått på intravaskulär hemolys, vid PNH.


I tabell 4 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på komplementinhibitornaiva patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.


Tabell 4: Baslinjekarakteristika i studien på komplementinhibitornaiva patienter

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 125)

Eculizumab
(N = 121)

Ålder (år) vid PNH-diagnos

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

37,9 (14,90)

34,0

15; 81

39,6 (16,65)

36,5

13; 82

Ålder (år) vid första infusion i studien

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

44,8 (15,16)

43,0

18; 83

46,2 (16,24)

45,0

18; 86

Kön (n, %)

Man

Kvinna

65 (52,0)

60 (48,0)

69 (57,0)

52 (43,0)

LDH-nivåer före behandling

Medelvärde (SD)

1 633,5 (778,75)

1 578,3 (727,06)

Medianvärde

1 513,5

1 445,0

Antal patienter med transfusioner av packade röda blodceller (pRBC) inom 12 månader före första dos

n (%)

103 (82,4)


100 (82,6)

Enheter av pRBC som transfunderats inom 12 månader före första dos

Totalt

925

861

Medelvärde (SD)

9,0 (7,74)

8,6 (7,90)

Medianvärde

6,0

6,0

Total PNH RBC-klonstorlek

Medianvärde

33,6

34,2

Total PNH granulocytklonstorlek

Medianvärde

93,8

92,4

Patienter med en PNH-sjukdoma före informerat samtycke

n (%)

121 (96,8)

120 (99,2)

Anemi


103 (82,4)

105 (86,8)

Hematuri eller hemoglobinuri


81 (64,8)

75 (62,0)

Aplastisk anemi


41 (32,8)

38 (31,4)

Njursvikt


19 (15,2)

11 (9,1)

Myelodysplastiskt syndrom


7 (5,6)

6 (5,0)

Graviditetskomplikation


3 (2,4)

4 (3,3)

Övrigtb


27 (21,6)

13 (10,7)

a Baserat på anamnes.

b ”Övrigt” så som specificeras i fallrapportsformulär inkluderade trombocytopeni, kronisk njursjukdom och pancytopeni, liksom ett antal andra sjukdomar.


De co-primära effektmåtten var undvikande av transfusion, och hemolys mätt direkt som normalisering av LDH-nivåer (LDH-nivåer på ≤ 1 x ULN, ULN för LDH är 246 E/l). Viktiga sekundära effektmått innefattade den procentuella förändringen från baslinjen i LDH-nivåer, förändring av livskvalitet (FACIT-Fatigue), andelen patienter med genombrottshemolys och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.


Ravulizumab var non-inferior jämfört med eculizumab för båda de co-primära effektmåtten, undvikande av pRBC-transfusion enligt protokollspecificerade riktlinjer och LDH-normalisering från dag 29 till dag 183, samt för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 1).


Figur 1: Analys av co-primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på komplementinhibitornaiva patienter)

Figur 1

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och de grå punkterna anger punktuppskattningar

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall.


Studie på PNH-patienter som tidigare behandlats med eculizumab: Studien på eculizumaberfarna patienter var en 26-veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 195 patienter med PNH som var kliniskt stabila (LDH ≤ 1,5 x ULN) efter att ha behandlats med eculizumab under minst de senaste 6 månaderna.


PNH-anamnesen var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna och över 87 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade inte fått någon transfusion inom 12 månader före studieinträdet. Genomsnittlig total PNH RBC-klonstorlek var 60,05 %, genomsnittlig total PNH granulocytklonstorlek var 83,30 % och genomsnittlig total PNH monocytklonstorlek var 85,86 %.


I tabell 5 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på eculizumaberfarna patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.


Tabell 5: Baslinjekarakteristika i studien på eculizumaberfarna patienter

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 97)

Eculizumab
(N = 98)

Ålder (år) vid PNH-diagnos

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

34,1 (14,41)

32,0

6; 73

36,8 (14,14)

35,0

11; 74

Ålder (år) vid första infusion i studien

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

46,6 (14,41)

45,0

18; 79

48,8 (13,97)

49,0

23; 77

Kön (n, %)

Man

Kvinna

50 (51,5)

47 (48,5)

48 (49,0)

50 (51,0)

LDH-nivåer före behandling

Medelvärde (SD)

228,0 (48,71)

235,2 (49,71)

Medianvärde

224,0

234,0

Antal patienter med pRBC/helblodstransfusioner inom 12 månader före första dos

n (%)

13 (13,4)

12 (12,2)

Enheter av pRBC/helblod som transfunderats inom 12 månader före första dos

Totalt

103

50

Medelvärde (SD)

7,9 (8,78)

4,2 (3,83)

Medianvärde

4,0

2,5

Patienter med något PNH-tillstånda före informerat samtycke

n (%)

90 (92,8)

96 (98,0)

Anemi


64 (66,0)

67 (68,4)

Hematuri eller hemoglobinuri


47 (48,5)

48 (49,0)

Aplastisk anemi


34 (35,1)

39 (39,8)

Njursvikt


11 (11,3)

7 (7,1)

Myelodysplastiskt syndrom


3 (3,1)

6 (6,1)

Graviditetskomplikation


4 (4,1)

9 (9,2)

Övrigta


14 (14,4)

14 (14,3)

a Baserat på anamnes.

b Kategorin ”Övrigt” inkluderade neutropeni, njurdysfunktion och trombopeni, liksom ett antal andra tillstånd.


Det primära effektmåttet var hemolys uppmätt med procentuell LDH-förändring från baslinjen. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter med genombrottshemolys, livskvalitet (FACIT-Fatigue), undvikande av transfusion (TA) och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.


Ravulizumab var non-inferior jämfört med eculizumab för det primära effektmåttet, procentuell LDH-förändring från baslinjen till dag 183, och för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 2).


Figur 2: Analys av primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på eculizumaberfarna patienter)

Figur 2

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och grå punkt anger punktuppskattningar.

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Ultomiris för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för paroxysmal nattlig hemoglobinuri (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption


Eftersom administreringsvägen för ravulizumab är intravenös infusion och doseringsformen är en lösning, anses 100 % av den administrerade dosen biotillgänglig. Tiden till maximal observerad koncentration (tmax) väntas vara vid slutet av infusionen (end of infusion, EOI) eller strax efter EOI. Terapeutiska steady state-läkemedelskoncentrationer uppnås efter den första dosen.


Distribution


Den genomsnittliga (standardavvikelse [SD]) volymen för distribution vid steady state för patienter med PNH på den studerade viktbaserade dosregimen var 5,34 (0,92) l.


Metabolism och eliminering


Eftersom ravulizumab är en immunoglobulin gamma (IgG) monoklonal antikropp, väntas dess metabolisering ske på samma sätt som för all endogen IgG (nedbrytning till små peptider och aminosyror via katabola förlopp), och är föremål för likartad eliminering. Ravulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Medelvärdena (SD) för terminal elimineringshalveringstid och clearance för ravulizumab hos patienter med PNH är 49,7 (8,9) dagar respektive 0,003 (0,001) l/h.


Linjäritet/icke-linjäritet


Över det studerade dos- och regimintervallet uppvisade ravulizumab dosproportionell och tidslinjär farmakokinetik (PK).


Särskilda populationer


Vikt: När samma dos gavs hade tyngre patienter med PNH lägre medianvärde för serumkoncentrationer av ravulizumab jämfört med lättare patienter. Viktbaserad dosering föreslås i avsnitt Dosering, tabell 1.


Ingen formell studie av effekten av kön, etnicitet, ålder (geriatrisk) eller nedsatt lever- eller njurfunktion på farmakokinetiken för ravulizumab har utförts. Baserat på populations-PK-bedömning identifierades dock ingen påverkan av kön, ålder, etnicitet eller nedsatt lever- eller njurfunktion på ravulizumab-PK hos studerade friska frivilliga försökspersoner och PNH-patienter, varför ingen dosjustering anses nödvändig.

Prekliniska uppgifter

Studier av reproduktionstoxikologiska effekter på djur har inte utförts med ravulizumab, men utfördes på möss med en murin surrogatkomplementinhibitorisk antikropp, BB5.1. Inga tydliga behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades i studierna av reproduktionstoxikologiska effekter med murint surrogat på möss. När moderdjuret exponerades för antikroppen under organogenes, observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck bland 230 avkommor till moderdjur som exponerats för den högre antikroppsdosen (ca 4 ggr den maximala rekommenderade humana ravulizumabdosen, baserat på en kroppsviktsjämförelse); exponeringen ökade dock inte fosterförlust eller neonatala dödsfall.


Inga djurstudier har utförts för att utvärdera den gentoxiska och karcinogena potentialen för ravulizumab.


Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier med en murin surrogatmolekyl, BB5.1, på möss.

Innehåll

En injektionsflaska med 30 ml innehåller 300 mg ravulizumab, producerad i CHO‑celler (cellinje från äggstockar hos kinesisk hamster) med rekombinant DNA‑teknik.


Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 5 mg/ml.


Hjälpämne(n) med känd effekt: Natrium (5 mmol per injektionsflaska)


Förteckning över hjälpämnen: Natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Vid spädning får endast natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska användas som spädningsvätska.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Ravulizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den spädda produkten har dock påvisats i upp till 24 timmar vid 2 °C‑8 °C och upp till 6 timmar vid rumstemperatur.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C)

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


Särskilda anvisningar för destruktion

En injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.


Ultomiris måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.


Aseptisk teknik måste användas.


Instruktioner

Se produktresumén för bruksanvisningar.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg Klar till genomskinlig, något vitaktig lösning med pH 7,0.
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av