Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Biktarvy

Gilead

Filmdragerad tablett 50 mg/200 mg/25 mg
(Lila-brun, kapselformad, filmdragerad tablett, präglad med ”GSI” på ena sidan och”9883” på andra sidan av tabletten. Varje tablett är ca 15 mm x 8 mm.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer.

ATC-kod: J05AR20
Läkemedel från Gilead omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 02/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Biktarvy är avsett för behandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus 1 (hiv-1) utan nuvarande eller tidigare tecken på virusresistens mot integrashämmare, emtricitabin eller tenofovir (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


Samtidig administrering av rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


En tablett tas en gång dagligen.


Missade doser

Om en patient missar en dos av Biktarvy inom 18 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Biktarvy så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Biktarvy med mer än 18 timmar, bör patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Biktarvy ska en ny tablett tas. Om en patient kräks mer än 1 timme efter att ha tagit Biktarvy behöver han/hon inte ta en ny dos av Biktarvy förrän nästa schemalagda dos.


Äldre

Det finns begränsade data om användning av Biktarvy hos patienter i åldern 65 år och äldre. Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för patienter med beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min.

Biktarvy rekommenderas inte för behandling av patienter med beräknat CrCl under 30 ml/min, eftersom mängden data för användningen av Biktarvy i denna population är begränsad (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Biktarvy krävs för patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Biktarvy har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), och för dessa patienter rekommenderas därför inte Biktarvy (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Biktarvy för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 


Administreringssätt

Oral användning

Biktarvy kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Den filmdragerade tabletten får inte tuggas, krossas eller delas.


Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Patienter med samtidig infektion av hiv och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.


Det finns en begränsad mängd data tillgängligt avseende Biktarvys säkerhet och effekt hos patienter med samtidig infektion av hiv-1 och hepatit C-virus (HCV).


Biktarvy innehåller tenofoviralafenamid som är aktivt mot hepatit B-virus (HBV).


Utsättande av Biktarvy-behandling hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandling med Biktarvy ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller åtminstone under flera månader efter avslutad behandling.


Leversjukdom

Biktarvys säkerhet och effekt har inte fastställts hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar.


Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter ska övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos sådana patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in.


Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att Biktarvy eller någon annan antiretroviral terapi inte botar hiv-infektionen och att de även i fortsättningen kan utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektion. Därför ska patienterna kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare vid ledvärk och smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Njurtoxicitet

En potentiell risk för njurtoxicitet, även vid de låga nivåer av tenofovir som ses vid behandling med tenofoviralafenamid, kan inte uteslutas vid kronisk exponering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Samtidig administrering av andra läkemedel

Biktarvy bör inte administreras samtidigt med antacida innehållande magnesium/aluminium eller järntillskott i fastande tillstånd. Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före, eller tillsammans med mat 2 timmar efter intag av syraneutraliserande medel som innehåller magnesium och/eller aluminium. Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före järntillskott eller tillsammans med mat (se avsnitt Interaktioner).


Vissa läkemedel rekommenderas inte för samtidig administrering med Biktarvy: atazanavir, karbamazepin, ciklosporin (IV eller oral användning), oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifapentin eller sukralfat.


Biktarvy ska inte ges samtidigt med andra antiretrovirala läkemedel.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Biktarvy ska inte ges samtidigt med läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, lamivudin eller adefovirdipivoxil som används för behandling av HBV-infektion.


Biktegravir

Biktegravir är ett substrat av CYP3A och UGT1A1. Samtidig administrering av biktegravir och läkemedel som potent inducerar både CYP3A och UGT1A1, t.ex. rifampicin eller johannesört, kan väsentligt minska plasmakoncentrationerna av biktegravir, och leda till en förlust av den terapeutiska effekten av Biktarvy och utveckling av resistens, varför samtidig administrering är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av biktegravir med läkemedel som potent hämmar både CYP3A och UGT1A1, t.ex. atazanavir, kan signifikant öka biktegravirs plasmakoncentrationer, och samtidig administrering rekommenderas inte.


Biktegravir är substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP).. Den kliniska relevansen har inte fastställts. Därför rekommenderas försiktighet när biktegravir kombineras med läkemedel som är kända för att hämma P-gp och/eller BCRP (t.ex. makrolider, ciklosporin, verapamil, dronedaron, glekaprevir/pibrentasvir) (se även tabellen nedan).


Biktegravir hämmar den organiska katjontransportören 2 (OCT2) och multiläkemedels- och toxinextrusionstransportör 1 (MATE1) in vitro. Samtidig administrering av Biktarvy med OCT2 och MATE1-substratet metformin ledde inte till någon kliniskt signifikant ökning av metforminexponering. Biktarvy kan administreras samtidigt med andra läkemedel som är substrat av OCT2 och MATE1.


Biktegravir är inte en hämmare eller inducerare av CYP in vivo.


Emtricitabin

In vitro-studier och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att risken för CYP-medierade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel är liten. Samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som elimineras via aktiv tubulär sekretion kan öka koncentrationen av emtricitabin och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet. Läkemedel som minskar njurfunktionen kan öka koncentrationen av emtricitabin.


Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteras av P-gp och BCRP. Samtidig administrering av Biktarvy med läkemedel som starkt påverkar P-gp- och BCRP-aktivitet kan leda till förändringar i absorptionen av tenofoviralafenamid. Läkemedel som inducerar P-gp-aktivitet (t.ex. rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) förväntas minska absorptionen av tenofoviralafenamid, med minskad plasmakoncentration av tenofoviralafenamid som följd, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt av Biktarvy och resistensutveckling. Samtidig administrering av Biktarvy med andra läkemedel som hämmar P-gp och BCRP, kan öka absorptionen och plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid.


Tenofoviralafenamid är inte en hämmare eller inducerare av CYP3A in vivo.


Övriga interaktioner

Interaktioner mellan Biktarvy eller dess enskilda komponent(er) och samtidigt administrerade läkemedel, andra än de listade ovan, anges i tabell 1 nedan (ökning anges som ”↑”, minskning som”↓”och ingen förändring som ”↔”; alla Ingen effekt-gränser är 70–143 %).


Tabell 1: Interaktioner mellan Biktarvy eller dess enskilda komponent(er) och andra läkemedel


Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde/möjlig interaktionsmekanism

Påverkan på läkemedels-koncentrationer.

Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin

Rekommendation avseende samtidig administrering med Biktarvy

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

Johannesört (Hypericum perforatum)

(Induktion av CYP3A, UGT1A1 och P-gp)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering kan minska koncentrationer av biktegravir och tenofoviralafenamid i plasma.

Samtidig administrering med johannesört är kontraindicerat p.g.a. effekten av johannesört på biktegravirkomponenten i Biktarvy.

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antimykobakteriella medel

Rifampicin (600 mg en gång dagligen),

biktegravir1

(Induktion av CYP3A, UGT1A1 och P-gp)

Biktegravir:

AUC: ↓ 75 %

Cmax: ↓ 28 %

Interaktion med tenofoviralafenamid har inte studerats.

Samtidig administrering av rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid.

Samtidig administrering är kontraindicerad p.g.a. effekten av rifampicin på biktegravirkomponenten i Biktarvy.

Rifabutin (300 mg en gång dagligen), biktegravir1

(Induktion av CYP3A och P-gp)

Biktegravir:

AUC: ↓ 38 %

Cmin: ↓ 56 %

Cmax: ↓ 20 %

Interaktion har inte studerats med tenofoviralafenamid.

Samtidig administrering av rifabutin kan minska plasmakoncentrationerna av tenofoviralafenamid.

Samtidig administrering rekommenderas inte p.g.a. den förväntade minskningen av tenofoviralafenamid.

Rifapentin

(Induktion av CYP3A och P-gp)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering av rifapentin kan minska koncentrationer av biktegravir och tenofoviralafenamid i plasma.

Samtidig administrering rekommenderas inte.

Hiv-1-antivirusläkemedel

Atazanavir (300 mg en gång dagligen), kobicistat (150 mg en gång dagligen), biktegravir 1

(Hämning av CYP3A, UGT1A1 och P-gp/BCRP)

Biktegravir:

AUC: ↑ 306 %

Cmax: ↔

Samtidig administrering rekommenderas inte.

Atazanavir (400 mg en gång dagligen), biktegravir

(Hämning av CYP3A och UGT1A1)

Biktegravir:

AUC: ↑ 315 %

Cmax: ↔

Hepatit C-virus antivirala medel

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg en gång dagligen), biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid2

Biktegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvirmetabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100+100 mg3 en gång dagligen), biktegravir/emtricitabin/ tenofoviralafenamid

(Hämning av P-gp/BCRP)

Biktegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑ 57 %

Cmax: ↑ 28 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvirmetabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering.

Antimykotika

Vorikonazol (300 mg två gånger dagligen), biktegravir1 

(Hämning av CYP3A)

Biktegravir:

AUC: ↑ 61 %

Cmax: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering

Itrakonazol

Posakonazol

(Hämning av P-gp/BCRP)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering av itrakonazol eller posakonazol kan öka plasmakoncentrationerna av biktegravir.

Makrolider

Azitromycin

Klaritromycin

(Hämning av P-gp)

Interaktion har inte studerats.

Samtidig administrering av azitromycin eller klaritromycin kan öka biktegravirs plasmakoncentrationer.

Försiktighet rekommenderas p.g.a. den potentiella effekten av dessa substanser på biktegravirkomponenten i Biktarvy.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin (titrerat från 100 mg till 300 mg två gånger dagligen), emtricitabin/tenofoviralafenamid 4


(Induktion av CYP3A, UGT1A1 och P-gp)

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↓ 54 %

Cmax: ↓ 57 %


Interaktion har inte studerats med biktegravir.

Samtidig administrering av karbamazepin kan minska plasmakoncentrationerna av biktegravir.

Samtidig administrering rekommenderas inte.

Oxkarbazepin

Fenobarbital

Fenytoin

(Induktion av CYP3A, UGT1A1 och P-gp)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering av oxkarbazepin, fenobarbital, eller fenytoin kan minska koncentrationerna av biktegravir och tenofoviralafenamid i plasma.

Samtidig administrering rekommenderas inte.

ANTACIDA, KOSTTILLSKOTT OCH BUFFRADE LÄKEMEDEL

Antacidasuspensioner som innehåller magnesium/aluminium (20 ml enkel dos5), biktegravir

(Kelering med flervärda katjoner)

Biktegravir (antacidasuspension 2 timmar innan, fastande):

AUC: ↓ 52 %

Cmax: ↓ 58 %

Biktegravir (antacidasuspension efter 2 timmar, fastande):

AUC: ↔

Cmax: ↔

Biktegravir (samtidig administrering, fastande):

AUC: ↓ 79 %

Cmax: ↓ 80 %

Biktegravir (samtidig administrering med mat):

AUC: ↓ 47 %

Cmax: ↓ 49 %

Biktarvy bör inte tas samtidigt med tillskott som innehåller magnesium och/eller aluminium p.g.a. den förväntade väsentliga minskningen av biktegravirexponering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före, eller tillsammans med mat 2 timmar efter syraneutraliserande medel som innehåller magnesium och/eller aluminium.

Järnhaltigt fumarat (324 mg engångsdos), biktegravir

(Kelering med flervärda katjoner)

Biktegravir (samtidig administrering, fastande):

AUC: ↓ 63 %

Cmax: ↓ 71 %

Biktegravir (samtidig administrering med mat):

AUC: ↔

Cmax: ↓ 25 %

Biktarvy bör administreras minst 2 timmar före järntillskott eller tillsammans med mat.

Kalciumkarbonat (1 200 mg engångsdos)/biktegravir

(Kelering med flervärda katjoner)

Biktegravir (samtidig administrering, fastande):

AUC: ↓ 33 %

Cmax: ↓ 42 %

Biktegravir (samtidig administrering med mat):

AUC: ↔

Cmax: ↔

Biktarvy och kosttillskott som innehåller kalcium kan tas tillsammans, utan hänsyn till mat.

Sukralfat

(Kelering med flervärda katjoner)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering kan minska plasmakoncentrationerna av biktegravir.

Samtidig administrering rekommenderas inte.

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin (50 mg enkel dos), tenofoviralafenamid6

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Sertralin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Ingen interaktion förväntas med biktegravir och emtricitabin

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering.

Immunsuppressiva

Ciklosporin (IV eller oral användning)

(P-gp-hämning)

Interaktion har inte studerats med någon av komponenterna i Biktarvy.

Samtidig administrering av ciklosporin (IV eller oral användning) förväntas öka koncentrationer av både biktegravir och tenofoviralafenamid i plasma.

Samtidig administrering av ciklosporin (IV eller oral användning) rekommenderas inte.

Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas klinisk och biologisk övervakning, särskilt av njurfunktion.

ORALA ANTIDIABETIKA

Metformin (500 mg två gånger dagligen), biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid

(Hämning av OCT2/MATE1)

Metformin:

AUC: ↑ 39 %

Cmin: ↑ 36 %

Cmax: ↔

Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering för patienter med normal njurfunktion.

För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion bör noggrann övervakning övervägas när samtidig administrering av biktegravir och metformin sätts in p.g.a. den ökade risken för laktatacidos hos dessa patienter. En dosjustering av metformin bör övervägas om det behövs.

ORALA PREVENTIVMEDEL

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg en gång dagligen)/ etinylöstradiol (0,025 mg en gång dagligen), biktegravir1

Norelgestromin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Norgestrel:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Etinylöstradiol:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering.

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg en gång dagligen), etinylöstradiol (0,025 mg en gång dagligen), emtricitabin/tenofoviralafenamid 4

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (2 mg, oral sirap, engångsdos), biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid

Midazolam:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering.


1 Denna studie genomfördes med biktegravir 75 mg enkeldos.

2 Denna studie genomfördes med biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid 75/200/25 mg en gång dagligen.

3 Studie som utförs med ytterligare voxilaprevir 100 mg för att uppnå voxilaprevirexponeringar som förväntas hos HCV-infekterade patienter.

4 Studien utfördes med emtricitabin/tenofoviralafenamid 200/25 mg en gång dagligen.

5 Antacida med högsta styrka innehöll 80 mg aluminiumhydroxid, 80 mg magnesiumhydroxid och 8 mg simetikon per ml.

6 Studien utfördes med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg en gång dagligen.


Baserat på läkemedelsinteraktionsstudier med Biktarvy eller komponenterna i Biktarvy, förväntas inga kliniskt signifikanta interaktioner med: amlodipin, atorvastatin, buprenorfin, drospirenon, famciklovir, famotidin, flutikason, metadon, naloxon, norbuprenorfin, omeprazol eller rosuvastatin.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från användning av biktegravir eller tenofoviralafenamid i gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 exponerade graviditeter) tyder inte på risk för missbildningstoxicitet eller foster/neonataltoxicitet associerad med emtricitabin.


Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter av emtricitabin vad gäller fertilitetsparametrar, graviditet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Djurstudier av biktegravir och tenofoviralafenamid, administrerat separat, har inte visat några tecken på skadliga effekter på fertilitetsparametrar, dräktighet eller fosterutveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Biktarvy ska endast användas under graviditet om den eventuella nyttan uppväger den eventuella risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

IVb

Det är okänt om biktegravir eller tenofoviralafenamid utsöndras i bröstmjölk. Emtricitabin utsöndras i bröstmjölk. I djurstudier upptäcktes biktegravir i plasma hos diande råttungar, troligtvis på grund av förekomst av biktegravir i mjölken, utan effekt på de diande ungarna. Djurstudier har visat att tenofovir utsöndras i mjölk.

Det finns inte tillräcklig information om effekterna av alla komponenter i Biktarvy hos nyfödda/spädbarn. Biktarvy ska därför inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.


Fertilitet

Inga humandata om Biktarvys effekt på fertiliteten finns tillgängliga. I djurstudier visar inte biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid några effekter på parning eller fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Trafik

Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med komponenterna i Biktarvy (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Bedömningen av biverkningarna baseras på säkerhetsdata från alla fas 2- och fas 3-studier med Biktarvy samt från erfarenhet efter godkännande för försäljning. I kliniska studier av behandlingsnaiva patienter som fick Biktarvy i 144 veckor, var de vanligaste rapporterade biverkningarna huvudvärk (5 %), diarré (5 %) och illamående (4 %).


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 2 är listade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).


Tabell 2: Lista över biverkningar i tabellform1


Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga:

anemi2 

Psykiska störningar

Vanliga:

depression, onormala drömmar

Mindre vanliga:

självmordsbeteende, ångest, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

huvudvärk, yrsel

Magtarmkanalen

Vanliga:

diarré, illamående

Mindre vanliga:

kräkningar, buksmärta, dyspepsi, flatulens

Lever och gallvägar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

angioödem3,4, utslag, klåda, urtikaria4

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga:

artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

trötthet

1 Med undantag av angioödem, anemi och urtikaria (se fotnot 2, 3 och 4), identifierades alla biverkningar i kliniska studier från Biktarv. Frekvenserna härleddes från kliniska fas 3-studier av Biktarvy hos behandlingsnaiva patienter under 144 veckor (GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490).

2 Denna biverkning observerades inte i de kliniska studierna av produkter innehållande emtricitabin + tenofoviralafenamid, utan identifierades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning för emtricitabin vid användning med andra antiretrovirala medel.

3 Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande emtricitabin.

4 Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för produkter innehållande tenofoviralafenamid.


Beskrivning av valda biverkningar


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Förändringar av serumkreatinin

Biktegravir har visats öka serumkreatinin på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin, men förändringarna anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte återspeglar en förändring av glomerulär filtreringsfrekvens. Ökningar i serumkreatinin inträffade vid vecka 4 under behandlingen och förblev stabila till och med vecka 144. I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490, ökade medianen (Q1, Q3) för serumkreatinin med 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl (9,7 [3,5, 16,8] µmol/l) och 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l) från baslinjen till vecka 144 i grupperna med Biktarvy, abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid. Det förekom inga utsättningar på grund av njurbiverkningar till och med vecka 144 hos patienter som fick Biktarvy i kliniska studier.


Förändringar i bilirubin

I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 observerades ökningar av totalt serumbilirubin hos 17 % av behandlingsnaiva patienter som fått Biktarvy till och med vecka 144. Ökningar var främst av grad 1 (12 %) och grad 2 (4 %) (≥ 1,0 till 2,5 x den övre gränsen för normalvärde [ULN]) och förknippades inte med leverbiverkningar eller andra leverrelaterade laboratorieavvikelser. Fem patienter som fick Biktarvy (1 %) hade bilirubinökningar av grad 3 som inte ansågs relaterade till studieläkemedlet. Det förekom inga utsättningar på grund av leverbiverkningar till och med vecka 144 i kliniska studier av Biktarvy.


Andra särskilda populationer


Patienter med samtidig infektetion av hepatit B

För 16 patienter med samtidig infektion av hiv/HBV som fick Biktarvy (8 hiv/HBV-behandlingsnaiva vuxna i studie GS-US-380-1490; 8 hiv/HBV-supprimerade vuxna i studie GS-US-380-1878), var säkerhetsprofilen för Biktarvy likartad med den för patienter med enbart hiv-1-infektion (se avsnitt Farmakodynamik).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Om överdosering inträffar måste patienten övervakas avseende tecken på toxicitet (se avsnitt Biverkningar). Behandling av överdosering med Biktarvy består av allmänna understödjande åtgärder, såsom övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

Det finns ingen specifik antidot för överdosering med Biktarvy. Eftersom biktegravir är starkt bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det avlägsnas märkbart genom hemodialys eller peritonealdialys. Emtricitabin kan avlägsnas genom hemodialys, vilket avlägsnar ca 30 % av emtricitabindosen under en 3-timmars dialys som börjar inom 1,5 timmar efter emtricitabindoseringen. Tenofovir avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 54 %. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Biktegravir är en integrashämmare (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), som binder till det integrasaktiva stället och blockerar strängöverföringssteget av retroviral deoxiribonukleinsyra-(DNA) integration, vilket är avgörande för hiv-replikationscykeln. Biktegravir har aktivitet mot hiv-1 och hiv-2.


Emtricitabin är en nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) och nukleosidanalog av 2'-deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat. Emtricitabintrifosfat hämmar hiv-replikation genom inkorporering i virus-DNA via hiv omvänt transkriptas (RT), vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott. Emtricitabin har aktivitet mot hiv-1, hiv-2 och HBV.


Tenofoviralafenamid är en nukleotid omvänt transkriptashämmare (NtRTI) och fosfonamidat-prodrug till tenofovir (2'-deoxyadenosinmonofosfatanalog). Tenofoviralafenamid kan tas upp av celler. På grund av ökad stabilitet i plasma och intracellulär aktivering genom hydrolys av katepsin A är tenofoviralafenamid effektivare än tenofovirdisoproxil avseende att koncentrera tenofovir till mononukleära celler i perifert blod (PBMC) (inklusive lymfocyter och andra hiv-målceller) och makrofager. Intracellulärt tenofovir fosforyleras sedan till den farmakologiskt aktiva metaboliten tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar hiv-replikation genom inkorporering i virus-DNA via hiv-RT, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott. Tenofovir har aktivitet mot hiv-1, hiv-2 och HBV.


Antiviral aktivitet in vitro

Biktegravirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, i PBMC, primära monocyt-/makrofagceller och CD4+ T-lymfocyter. Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC50) av biktegravir låg i intervallet < 0,05 till 6,6 nM. Det proteinjusterade EC95 av biktegravir var 361 nM (0,162 µg/ml) för vildtyp hiv-1-virus. Biktegravir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-grupp (M, N, O), inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC50-värden i intervallet < 0,05 till 1,71 nM), och aktivitet mot hiv-2 (EC50 = 1,1 nM).


Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, MAGI-CCR5-cellinjen, och PBMC. EC50-värdet för emtricitabin låg i intervallet 0,0013-0,64 µM. Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC50-värden i intervallet 0,007-0,075 µM) och uppvisade aktivitet mot hiv-2 (EC50-värden i intervallet 0,007-1,5 µM).


Tenofoviralafenamids antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 subtyp B bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, PBMC, primära monocyt-/makrofagceller och CD4+T-lymfocyter. EC50-värdet för tenofoviralafenamid låg i intervallet 2,0-14,7 nM. Tenofoviralafenamid uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N och O), inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC50-värden i intervallet 0,10-12,0 nM) och aktivitet mot hiv-2 (EC50-värden i intervallet 0,91-2,63 nM).


Resistens


In vitro

Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för biktegravir selekterades i cellodling. I ett urval uppkom aminosyrasubstitutionerna M50I och R263K vilket medförde att den fenotypiska känsligheten för biktegravir var nedsatt 1,3-, 2,2- och 2,9-faldigt för M50I, R263K respektive M50I + R263K. I ett andra urval uppkom aminosyrasubstitutionerna T66I och S153F vilket medförde att den fenotypiska känsligheten för biktegravir ändrades 0,4-, 1,9- och 0,5-faldigt för T66I, S153F respektive T66I + S153F.


Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för emtricitabin som selekterats i cellodling uttryckte M184V/I-mutationer i hiv-1 RT.


Hiv-1-isolat med nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid som selekterats i cellodling uttryckte K65R-mutationer i hiv-1 RT och därtillobserverades en kortvarig K70E-mutation i hiv-1 RT. Hiv-1-isolat med K65R-mutationen har en svagt reducerad känslighet för abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin. Resistensselektionsstudier in vitro med tenofoviralafenamid har inte visat någon utveckling av höggradig resistens efter långvarig odling.


Hos behandlingsnaiva (studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490) och virologiskt supprimerade patienter (studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878) som fick Biktarvy uppkom ingen hiv-1 genotypisk eller fenotypisk resistens mot biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid i den slutliga resistensanalyspopulationen (n = 11) med hiv-1-RNA ≥ 200 kopior/ml vid tidpunkten för bekräftad virologisk svikt, vid vecka 48 eller vid utsättning av studieläkemedlet i förtid (alla studier) eller vid vecka 96 eller vecka 144 (enbart behandlingsnaiva studier). Vid tidpunkten för inskrivning i studien hade en behandlingsnaiv patient befintliga INSTI-resistensassocierade mutationer Q148H + G140S och ett hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vid vecka 4 till och med vecka 144. Därtill hade 6 patienter befintlig INSTI-resistensassocierade mutationen T97A; alla hade HIV‑1 RNA < 50 kopior/ml vid vecka 144 eller det sista besöket.


Korsresistens

Känsligheten för biktegravir testades mot 64 INSTI-resistenta kliniska isolat (20 med enkla substitutioner och 44 med 2 eller fler substitutioner). Isolat med enkla eller dubbla mutationer utan Q148H/K/R och 10 av 24 isolat med Q148H/K/R med ytterligare INSTI-resistensassocierade substitutioner, uppvisade ≤ 2,5 gånger minskad känslighet mot biktegravir. En > 2,5 gånger minskad känslighet för biktegravir påträffades hos 14 av de 24 isolaten som innehöll G140A/C/S- och Q148H/R/K-substitutioner i integrasgenen. Av dessa hade 9 av 14 isolat ytterligare mutationer vid L74M, T97A eller E138A/K. I en separat studie uppvisade de platsriktade mutationerna (”site directed mutants”) G118R och T97A + G118R en 3,4 respektive 2,8 gånger minskad känslighet för biktegravir. Relevansen av dessa in vitro-korsresistensdata måste fortfarande fastställas i klinisk praxis.


Biktegravir uppvisade likvärdig antiviral aktivitet mot 5 icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI)-resistenta, 3 NRTI‑resistenta och 4 proteashämmare(PI)-resistanta hiv-1-mutanta kloner, jämfört med den omodifierade stammen.


Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-substitutionen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin.


K65R- och K70E-mutationerna leder till nedsatt känslighet för abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin och tenofovir, men behåller känslighet för zidovudin. Multinukleosidresistent hiv-1 med en T69S dubbel insertionsmutation eller med ett Q151M-mutationskomplex som inkluderar K65R uppvisade nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid.


Kliniska data

Biktarvys effekt och säkerhet hos hiv-1-infekterade, behandlingsnaiva vuxna är baserat på 48-veckors- och 144-veckorsdata från två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier, GS-US-380-1489 (n = 629) och GS-US-380-1490 (n = 645).


Effekt och säkerhet med Biktarvy i virologiskt supprimerade, hiv-1-infekterade vuxna är baserat på 48-veckorsdata från en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie, GS-US-380-1844 (n = 563); och en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie, GS-US-380-1878 (n = 577).


Hiv-1-infekterade, behandlingsnaiva patienter

I studie GS-US-380-1489 randomiserades patienterna i förhållandet 1:1 och fick antingen biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) eller abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) en gång dagligen. I studien GS-US-380-1490 randomiserades patienterna i förhållandet 1:1 för att få antingen B/F/TAF (n = 320) eller dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid (50 + 200/25 mg) (n = 325) en gång dagligen.


I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 var genomsnittsåldern 35 år (intervall 18-77), 89 % var män, 58 % var vita, 33 % var svarta och 3 % var asiater. Tjugofyra procent av patienterna identifierades som latinamerikanska. Förekomsten av olika subtyper var jämförbar i de tre behandlingsgrupperna, subtyp B dominerade i alla grupperna; 11 % var icke-B-subtyper. Genomsnittligt hiv-1-RNA i plasma vid behandlingsstart var 4,4 log10 kopior/ml (intervall 1,3-6,6). Genomsnittligt CD4+-cellantal vid baslinjen var 460 celler/mm3 (intervall 0-1 636) och 11 % hade ett CD4+-cellantal på mindre än 200 celler/mm3. 18 % av patienterna hade en virusmängd på mer än 100 000 kopior/ml vid baslinjen. I båda studierna stratifierades patienterna vid baslinjen enligt hiv-1-RNA (≤ 100 000 kopior/ml, mer än 100 000 kopior/ml till mindre än eller lika med 400 000 kopior/ml, eller mer än 400 000 kopior/ml), enligt CD4+-cellantal (mindre än 50 celler/μl, 50-199 celler/μl eller mer än eller lika med 200 celler/μl) och enligt region (USA eller utanför USA).


Behandlingsresultaten i studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 till och med vecka 48 och 144 redovisas i tabell 3.


Tabell 3: Poolade virologiska resultat i studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 vid vecka 48a och 144b



Vecka 48

Vecka 144


B/F/TAF

(n = 634)c

ABC/DTG/

3TC

(n = 315)d

DTG + F/TAF

(n = 325)e

B/F/TAF

(n = 634)c

ABC/DTG/

3TC

(n = 315)d

DTG + F/TAF

(n = 325)e

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

91 %

93 %

93 %

82 %

84 %

84 %

Behandlingsskillnad (95 % KI) B/F/TAF mot jämförande arm

-

-2,1 %

(-5,9 % till 1,6 %)

-1,9 %

(-5,6% till 1,8 %)

-

-2,7 %
(‑7,8 % till 2,4 %)

-1,9 %
(‑7,0 % till 3,1 %)

Hiv-1-RNA ≥50 kopior/mlf

3 %

3 %

1 %

3 %

3 %

3 %

Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 96

6 %

4 %

6 %

16 %

13 %

13 %

Utsättande av studieläkemedel p.g.a. biverkning eller dödsfallg

< 1 %

1 %

1 %

2 %

2 %

3 %

Utsättande avstudieläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/mlh

4 %

3 %

4 %

13 %

11 %

9 %

Avsaknad av data under fönsterperioden men på studieläkemedel

2 %

< 1 %

1 %

1 %

< 1 %

1 %

Andel (%) patienter med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml per subgrupp







Per virusmängd vid baslinjen

≤ 100 000 kopior/ml

> 100 000 kopior/ml

92 %

87 %

94 %

90 %

93 %

94 %

82 %

79 %

86 %

74 %

84 %

83 %

Per CD4+-cellantal vid baslinjen

< 200 celler/mm3

≥200 celler/mm3

90 %

91 %

81 %

94 %

100 %

92 %

80 %

82 %

69 %

86 %

91 %

83 %

Hiv-1-RNA < 20 kopior/ml

85 %

87 %

87 %

78 %

82 %

79 %

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofoviralafenamid

a Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 295 till och med 378 (inklusive).

b Fönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1 050 (inklusive).

c Poolade från studie GS-US-380-1489 (n = 314) och studie GS-US-380-1490 (n = 320).

d Studie GS-US-380-1489.

e Studie GS-US-380-1490.

f Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48 eller 144; patienter som avbröt tidigt på grund av avsaknad eller förlust av effekt (n = 0), patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt (B/F/TAF n = 12 och 15; ABC/DTG/3TC n = 2 och 4; DTG+F/TAF n = 3 och 4 vecka 48 respektive 96) och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

g Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till avsaknad av virologiska data vid behandling under den specificerade fönsterperioden.

h Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtycke, inte kom på uppföljning osv.


B/F/TAF var likvärdig avseende effekten att nå hiv-1-RNA < 50 kopior/ml vid både vecka 48 och 144, jämfört med abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid. Behandlingsresultatet var likartat mellan behandlingsgrupperna inom undergrupperna ålder, kön, ras, virusmängd vid baslinjen, CD4+ cellantal vid baslinjen och region.


I studierna GS-US-380-1489 och GS-US-380-1490 var den genomsnittliga ökningen från baslinjen i CD4+-cellantal till vecka 144, 288, 317 och 289 celler/mm3 i de poolade grupperna med B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin respektive dolutegravir+emtricitabin/tenofoviralafenamid.


Hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade patienter

I studien GS-US-380-1844 utvärderades effekt och säkerhet efter byte från behandling med dolutegravir + abakavir/lamivudin eller abakavir/dolutegravir/lamivudin till B/F/TAF i en randomiserad, dubbelblind studie med virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) hiv-1-infekterade vuxna (n = 563). Patienterna måste ha varit stabilt supprimerade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) med sin behandlingsregim vid studiestart under minst 3 månader innan de påbörjade studien. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen byta till B/F/TAF vid baslinjen (n = 282) eller stå kvar på sin antiretrovirala behandling från baslinjen (n = 281). Patienterna hade en genomsnittsålder på 45 år (intervall 20-71), 89 % var män, 73 % var vita och 22 % var svarta. Sjutton % av patienterna identifierades som latinamerikanska. Förekomsten av olika hiv-1-subtyper var jämförbar mellan behandlingsgrupperna. Subtyp B dominerade i båda grupperna, 5 % var icke-B-subtyper. Det genomsnittliga CD4+-cellantalet vid baslinjen var 723 celler/mm3 (intervall 124-2 444).


I studie GS-US-380-1878 utvärderades effekt och säkerhet efter byte från antingen abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir) till B/F/TAF i en randomiserad, öppen studie med virologiskt supprimerade hiv-1-infekterade vuxna (n = 577). Patienterna hade varit stabilt supprimerade på sin behandlingsregim vid studiestart i minst 6 månader, och fick inte tidigare ha behandlats med någon INSTI. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen byta till B/F/TAF (n = 290), eller stå kvar på sin antiretrovirala baslinjebehandling (n = 287). Patienterna hade en genomsnittsålder på 46 år (intervall 20-79), 83 % var män, 66 % var vita och 26 % var svarta. Nitton % av patienterna identifierades som latinamerikanska. Det genomsnittliga CD4+-cellvärdet vid baslinjen var 663 celler/mm3 (62-2 582). Förekomsten av olika subtyper var jämförbar i behandlingsgrupperna. Subtyp B dominerade i båda grupperna, 11 % var icke-B-subtyper. Patienterna stratifierades enligt tidigare behandlingsregim. Vid screening fick 15 % av patienterna abakavir/lamivudin plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir) och 85 % av patienterna fick emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat plus atazanavir eller darunavir (förstärkt av antingen kobicistat eller ritonavir).


Behandlingsresultat i studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878 till och med vecka 48 redovisas i tabell 4.


Tabell 4: Virologiska resultat i studierna GS-US-380-1844 och GS-US-380-1878 vid vecka 48a


Studie GS-US-380-1844

Studie GS-US-380-1878


B/F/TAF (n = 282)

Fortsatt ABC/DTG/3TC (n = 281)

B/F/TAF (n = 290)

Fortsatt ATV- eller DRV-baserad behandling (n = 287)

Hiv-1-RNA < 50 kopior/ml

94 %

95 %

92 %

89 %

Behandlingsskillnad (95 % KI)

-1,4 % (-5,5 % till 2,6 %)

3,2 % (-1,6 % till 8,2 %)

Hiv-1-RNA 50 kopior/mlb

1 %

< 1 %

2 %

2 %

Behandlingsskillnad (95 % KI)

0,7 % (-1,0 % till 2,8 %)

0,0 % (-2,5 % till 2,5 %)

Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48

5 %

5 %

6 %

9 %

Utsättande av studieläkemedel på grund av biverkning eller dödsfall och sista tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/ml

2 %

1 %

1 %

1 %

Utsättande av studieläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/mlc

2 %

3 %

3 %

7 %

Avsaknad av data under fönsterperioden men på studieläkemedel

2 %

1 %

2 %

2 %

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

a Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 295 till och med 378 (inklusive).

b Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 48; patienter som avbröt tidigt på grund av avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

c Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtycke, inte kom på uppföljning osv.


B/F/TAF var likvärdig jämfört med behandlingen i kontrollgruppen i båda studierna. Behandlingsresultatet var likartat mellan behandlingsgrupperna inom undergrupperna enligt ålder, kön, ras och region.


I GS-US-380-1844, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i CD4+ cellantal till vecka 48, -31 celler/mm3 hos patienter som bytt till B/F/TAF och 4 celler/mm3 hos patienter som stod kvar på abakavir/dolutegravir/lamivudin. I GS-US-380-1878, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i CD4+ cellantal till vecka 48, 25 celler/mm3 hos patienter som bytt till B/F/TAF, och 0 celler/mm3 hos patienter som stod kvar på sin baslinjeregim.


Patienter med samtidig hiv-infektion och HBV-infektion

Antalet patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion, som behandlats med B/F/TAF är begränsad. I studie GS-US-380-1490 randomiserades 8 patienter med samtidig hiv/HBV-infektion vid baslinjen till att få B/F/TAF. Vecka 48 uppvisade 7 patienter suppression av både HBV (HBV-DNA < 29 IE/ml) och hiv-1 (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml). En patient saknade HBV-DNA-data vid vecka 48. Vecka 144 uppvisade fem patienter suppression av HBV och hiv-1 (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml). Tre patienter saknade HBV-DNA-data vid vecka 144 (en gick förlorad från uppföljning efter vecka 48, en gick förlorad från uppföljning efter vecka 72 och en gick förlorad från uppföljning efter vecka 120).


I studie GS-US-380-1878 bibehöll 100 % (8/8) av patienterna med samtidig hiv/HBV-infektion vid baslinjen i B/F/TAF-gruppen HBV-DNA < 29 IE/ml (saknas = utesluten analys) och hiv-RNA < 50 kopior/ml vid vecka 48.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Biktarvy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av human hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Biktegravir absorberas efter oral administrering, där maximala plasmakoncentrationer ses 2,0–4,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. I relation till fastande förhållanden, resulterade administreringen av B/F/TAF tillsammans med en måltid med antingen måttlig fetthalt (ca 600 kcal, 27 % fett) eller hög fetthalt (ca 800 kcal, 50 % fett) i en ökning av biktegravirs AUC (24 %). Denna blygsamma förändring anses inte vara kliniskt meningsfull och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.


Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för biktegravir Cmax = 6,15 µg/ml (22,9 %), Auctau= 102 µg•tim/ml (26,9 %) och Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2 %).


Emtricitabin absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer vid 1,5–2,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av emtricitabin från 200 mg hårda kapslar var 93 %. Den systemiska exponeringen av emtricitabin påverkades inte när emtricitabin administrerades med mat och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.


Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUCtau = 12,3 µg•tim/ml (29,2 %) och Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4 %).


Tenofoviralafenamid absorberas snabbt efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer vid 0,5–2,0 timmar efter administrering av B/F/TAF. I förhållande till fastande förhållanden resulterade administreringen av tenofoviralafenamid tillsammans med en måltid med måttlig fetthalt (ca 600 kcal, 27 % fett) och en måltid med hög fetthalt (ca 800 kcal, 50 % fett) i en ökning av AUClast med 48 % respektive 63 %. Dessa blygsamma förändringar anses inte vara kliniskt meningsfulla och B/F/TAF kan administreras med eller utan mat.


Efter oral administrering av B/F/TAF med eller utan mat till hiv-1-infekterade vuxna, var de genomsnittliga (CV %) farmakokinetiska flerdosparametrarna för tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4 %), och AUCtau = 0,142 µg•tim/ml (17,3 %).


Distribution

In vitro-bindning av biktegravir till humana plasmaproteiner var > 99 % (fri fraktion ca 0,25 %). Koncentrationsförhållandet in vitro mellan humanblod och biktegravir i plasma var 0,64.


Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i området 0,02 till 200 µg/ml. Vid maximala plasmakoncentrationer var genomsnittlig plasma:blod-kvot för läkemedelskoncentrationen cirka 1,0 och genomsnittlig sperma:plasma-kvot för läkemedelskoncentrationen cirka 4,0.


Bindningen av tenofovir till humana plasmaproteiner in vitro är < 0,7 % och är oberoende av koncentrationen i området 0,01-25 µg/ml. Bindningen av tenofoviralafenamid till humana plasmaproteiner ex vivo i prover tagna under kliniska studier var cirka 80 %.


Metabolism

Metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för biktegravir hos människor. In vitro fenotypningsstudier visade att biktegravir främst metaboliseras av CYP3A och UGT1A1. Efter en engångsdos med oral administrering av [14C] -biktegravir, omfattade ca 60 % av dosen från feces oförändrad modersubstans, desfluoro-hydroxi-BIC-cystein-konjugat och andra mindre oxidativa metaboliter. 35 % av dosen återfanns i urin och bestod huvudsakligen av glukuronid av biktegravir och andra mindre oxidativa metaboliter och deras fas II-konjugat. Njureliminering av den oförändrade modersubstansen var minimal.


Efter administrering av [14C] -emtricitabin återfanns hela emtricitabindosen i urin (ca 86 %) och faeces (ca 14 %). Tretton procent av dosen återfanns i urinen som tre förmodade metaboliter. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (ca 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (ca 4 % av dosen). Inga andra metaboliter kunde identifieras.


Metabolism är en huvudsaklig elimineringsväg för tenofoviralafenamid hos människan, > 80 % av en oral dos. In vitro-studier har visat att tenofoviralafenamid metaboliseras till tenofovir (huvudmetabolit) av katepsin A i PBMC (inklusive lymfocyter och övriga hiv-målceller) och makrofager, och av karboxylesteras-1 i hepatocyter. In vivo hydrolyseras tenofoviralafenamid inom celler till tenofovir, som fosforyleras till aktiv substans, tenofovirdifosfat. I kliniska studier på människa medförde oral dos på 25 mg tenofoviralafenamid > 4-faldigt högre tenofovirdifosfat-koncentrationer i PBMC och > 90 % lägre tenofovir-koncentrationer i plasma jämfört med en oral dos på 245 mg tenofovirdisoproxil.


Eliminering

Biktegravir elimineras främst genom levermetabolism. Renal utsöndring av oförändrat biktegravir är en mindre väg (ca 1 % av dosen). Halveringstiden i plasma för biktegravir är 17,3 timmar.


Emtricitabin utsöndras främst via njurarna, både via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Halveringstiden i plasma för emtricitabin är ungefär 10 timmar.


Tenoforviralafenamid elimineras efter metabolism till tenofovir. Tenofoviralafenamid och tenofovir har ett medianvärde för halveringstid i plasma på 0,51 respektive 32,37 timmar. Tenofovir elimineras från kroppen via njurarna, både via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Renal utsöndring av oförändrat tenofoviralafenamid är en mindre väg, <1 % av dosen elimineras i urin.


Linjäritet

Vid upprepad dosering är de farmakokinetiska parametrarna dosproportionella över dosintervallet 25 till 100 mg för biktegravir, över dosintervallet 25 till 200 mg för emtricitabin, och över dosintervallet 8 mg till 125 mg för tenofoviralafenamid.


Andra särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för biktegravir, tenofoviralafenamid eller tenofovir observerades mellan friska frivilliga och patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCl <30 ml/min). Det finns inga farmakokinetiska data för biktegravir eller tenofoviralafenamid hos patienter med kreatininclearance på <15 ml/min. Genomsnittlig systemisk emtricitabinexponering var högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) än hos patienter med normal njurfunktion (11,8 μg•h/ml).


Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för biktegravir observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Emtricitabin metaboliseras dock inte signifikant via leverenzymer, så effekten av nedsatt leverfunktion bör vara begränsad. Kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för tenofoviralafenamid eller dess metabolit tenofovir har inte observerats hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion.


Ålder, kön och etnicitet

Farmakokinetiken för biktegravir, emtricitabin och tenofovir har inte utvärderats till fullo hos äldre (≥ 65 år). Populationsanalyser med användning av sammanslagna farmakokinetiska data från studier med vuxna identifierar inte några kliniskt relevanta skillnader på grund av ålder, kön eller etnicitet vid exponeringar för biktegravir, emtricitabin eller tenofoviralafenamid.


Prekliniska uppgifter

Biktegravir var inte mutagent eller klastogent i vanliga gentoxicitetsanalyser.


Biktegravir var inte cancerogent i en 6-månaders rasH2 transgen musstudie (doser upp till 100 mg/kg/dag för hanar och 300 mg/kg/dag för honor, resulterande i exponeringar som var 15 respektiktive 23 gånger högre än exponeringen i människor behandlade med rekommenderad dos biktegravir) och inte heller i en 2-årig råttstudie (doser på upp till 300 mg/kg/dag, med ca 31 gånger högre exponering än i människa).

I apstudier var levern det primära målorganet för toxicitet av biktegravir. Hepatobiliär toxicitet sågs i en 39-veckorsstudie vid en dosering på 1 000 mg/kg/dag, vilket resulterade i exponeringar på ca 16 gånger människors exponering med den rekommenderade dosen. Fynden var delvis reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod.


Studier på djur med biktegravir har inte visat några tecken på teratogenicitet eller en effekt på fortplantningsförmågan. I avkommor från rått- och kaninhonor, som behandlats med biktegravir under dräktigheten, fanns inga toxikologiskt signifikanta effekter på utvecklingsmått.


Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Emtricitabin har visat låg karcinogen potential hos mus och råtta.


Gängse studier av tenofoviralafenamid på råtta och hund visade att de primära målorganen för toxicitet är skelett och njurar. Toxisk påverkan på skelettet observerades som minskad mineraltäthet i skelettet hos råtta och hund vid tenofovirexponeringar minst 43 gånger högre än de som förväntas efter administrering av B/F/TAF. En minimal infiltration av histiocyter förelåg i ögat hos hund vid exponeringar av tenofoviralafenamid och tenofovir som var cirka 14 respektive 43 gånger högre än de som förväntas efter administrering av B/F/TAF.


Tenofoviralafenamid var inte mutagent eller klastogent i vanliga genotoxicitetsanalyser.

Eftersom tenofovirexponeringen hos råtta och mus är lägre efter administrering av tenofoviralafenamid jämfört med tenofovirdisoproxil utfördes karcinogenicitetsstudier och en peri-postnatal studie på råtta endast med tenofovirdisoproxil. Gängse studier av karcinogenicitet och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller biktegravirnatrium motsvarande 50 mg biktegravir, 200 mg emtricitabin och tenofoviralafenamidfumarat motsvarande 25 mg tenofoviralafenamid.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat


Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)


Blandbarhet

Ej relevant.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. Använd inte om förseglingen på burken är trasig eller saknas.



Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 50 mg/200 mg/25 mg Lila-brun, kapselformad, filmdragerad tablett, präglad med ”GSI” på ena sidan och”9883” på andra sidan av tabletten. Varje tablett är ca 15 mm x 8 mm.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF
burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 50 mg/200 mg/25 mg

Hitta direkt i texten
Av