Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

CRYSVITA

Kyowa Kirin AB

Injektionsvätska, lösning 30 mg
(Klar till lätt opalskimrande, färglös till svagt brunaktig/gulaktig injektionsvätska, lösning.)

Läkemedel för behanding av skelettsjukdom.

Aktiv substans:
ATC-kod: M05BX05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Kyowa Kirin AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
CRYSVITA injektionsvätska, lösning 10 mg, 20 mg och 30 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 16 december 2019.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

CRYSVITA är avsett för behandling av x-kromosombunden hypofosfatemi (XLH) med radiologiskt påvisad skelettsjukdom hos barn i åldern 1 år och äldre och ungdomar med växande skelett.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


Samtidig administrering med orala fosfat- och aktiva D-vitaminanaloger (se Interaktioner).


Fastande serumfosfat över det normala intervallet för åldern på grund av risken för hyperfosfatemi (se Varningar och försiktighet).


Patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium.

Dosering

Behandlingen ska sättas in av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med metabola skelettssjukdomar.


Dosering

Orala fosfatpreparat och aktiva D-vitaminanaloger (t.ex. kalcitriol) ska sättas ut 1 vecka innan behandling med burosumab inleds. Vitamin D-ersättning eller -tillskott med inaktiva former kan påbörjas eller fortsätta i enlighet med lokala riktlinjer och under övervakning av serumkalcium och serumfosfat. Vid insättningen ska den fastande serumfosfatnivån vara under referensintervallet för åldern (se Kontraindikationer).


Den rekommenderade startdosen är 0,8 mg/kg kroppsvikt som ges varannan vecka. Dosen ska avrundas till närmaste 10 mg. Den maximala dosen är 90 mg.


Efter insättning av burosumab ska fastande serumfosfat mätas varannan vecka under den första behandlingsmånaden, var 4:e vecka under de följande 2 månaderna och därefter vid behov. Fastande serumfosfat ska också mätas 4 veckor efter eventuell dosjustering. Samma dos ska behållas om fastande serumfosfat ligger inom referensintervallet för åldern.


För att minska risken för ektopisk mineralisering rekommenderas att man eftersträvar fastande serumfosfat i den nedre delen av det normala referensintervallet för åldern (se Varningar och försiktighet).


Dosökning

Om fastande serumfosfat ligger under referensintervallet för åldern kan dosen ökas stegvis med 0,4 mg/kg upp till en maximumdos på 2,0 mg/kg (maximal dos på 90 mg). Fastande serumfosfat ska mätas 4 veckor efter dosjustering. Burosumab ska inte justeras oftare än var 4:e vecka.


Dossänkning

Om fastande serumfosfat ligger över referensintervallet för åldern ska nästa dos hoppas över och fastande serumfosfat kontrolleras på nytt inom 4 veckor. Patienten måste ha ett fastande serumfosfat under referensintervallet för åldern innan behandlingen med burosumab återupptas med halva den tidigare dosen, avrundad på det sätt som beskrivs ovan.


Missad eller försenad dos

För att undvika att missa en dos kan behandlingen administreras 3 dagar före eller efter den schemalagda behandlingsdagen. Om patienten missar en dos ska burosumab återupptas så snart som möjligt med den ordinerade dosen.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Burosumab har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Burosumab får inte ges till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium (se Kontraindikationer).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för burosumab för barn under ett år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


För subkutan användning.


Burosumab ska injiceras i buken, armen, skinkan eller låret. Den maximala volymen läkemedel per injektionsställe är 1,5 ml. Om mer än 1,5 ml krävs vid samma doseringstillfälle måste den totala läkemedelsmängden delas upp och administreras på två eller fler olika injektionsställen. Injektionsställena ska varieras och övervakas noga med avseende på eventuella reaktioner (se Varningar och försiktighet).


För hantering av burosumab före administrering, se Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar och försiktighet

Ektopisk mineralisering

Ektopisk mineralisering, som manifesteras genom nefrokalcinos, har observerats hos patienter med XLH (x-kromosombunden hypofosfatemi) som behandlas med orala fosfat- och aktiva D-vitaminanaloger. Dessa läkemedel ska sättas ut minst 1 vecka innan behandlingen med burosumab påbörjas (se Dosering).


Övervakning för tecken och symtom på nefrokalcinos, t.ex. med ultraljudsundersökning av njurarna, rekommenderas vid behandlingsstart och var 6:e månad under behandlingens första 12 månader och därefter årligen. Övervakning av alkaliska fosfataser, kalcium, bisköldkörtelhormon (PTH) och kreatinin i plasma rekommenderas var 6:e månad (var 3:e månad för barn 1-2 år) eller vid behov.

Övervakning av kalcium och fosfat i urin föreslås var 3:e månad.


Hyperfosfatemi

Patientens fastande serumfosfatnivå ska övervakas till följd av risken för hyperfosfatemi. För att minska risken för ektopisk mineralisering rekommenderas att fastande serumfosfat i den lägre änden av det normala referensintervallet för åldern eftersträvas. Dosavbrott och/eller dosreduktion kan krävas (se Dosering). Regelbunden mätning av serumfosfat efter måltidföreslås.


Bisköldkörtelhormon i serum

Förhöjt bisköldkörtelhormon i serum har observerats hos vissa patienter med XLH under behandling med burosumab. Regelbunden mätning av bisköldkörtelhormon rekommenderas.


Reaktioner på injektionsstället

Administrering av burosumab kan resultera i lokala reaktioner på injektionsstället. Administreringen ska avbrytas hos alla patienter som får svåra reaktioner på injektionsstället (se Biverkningar) och lämplig läkemedelsbehandling ska ges.


Överkänslighet

Burosumabbehandlingen måste avbrytas om svåra överkänslighetsreaktioner uppstår och lämplig läkemedelsbehandling sättas in.


Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 45,91 mg sorbitol i varje injektionsflaska, vilket motsvarar 45,91 mg/ml.

Interaktioner

Samtidig administrering av burosumab och orala fosfat- och aktiva D-vitaminanaloger är kontraindicerad eftersom det kan medföra ökad risk för hyperfosfatemi och hyperkalcemi (se Kontraindikationer).


Försiktighet ska iakttas vid kombinering av burosumab med kalcimimetika (dvs. medel som imiterar effekten av kalciumvävnader genom att aktivera kalciumreceptorn). Samtidig administrering av dessa läkemedel har inte studerats i kliniska prövningar och kan potentiellt förvärra hypokalcemi.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av burosumab hos gravida kvinnor.


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).


CRYSVITA rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Amning

Det är okänt om burosumab/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.


Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med CRYSVITA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.


Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på manliga könsorgan (se Prekliniska uppgifter). Det finns inga tillgängliga kliniska data om effekten av burosumab på fertilitet hos människa. Inga särskilda fertilitetsstudier har utförts med burosumab på djur.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om burosumab/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.


Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med CRYSVITA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på manliga könsorgan (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga tillgängliga kliniska data om effekten av burosumab på fertilitet hos människa. Inga särskilda fertilitetsstudier har utförts med burosumab på djur.

Trafik

Burosumab har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av burosumab.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (>10 %) som rapporterades hos pediatriska patienter som behandlades i upp till 64 veckor i kliniska prövningar var: reaktioner på injektionsstället (56 %), hosta (56 %), huvudvärk (50 %), feber (43 %), smärta i extremitet (40 %), kräkningar (39 %), tandabscess (35 %), sänkt halt av D‑vitamin (32 %), diarré (25 %), hudutslag (24 %), illamående (15 %), förstoppning (11 %), karies (11 %) och myalgi (11 %).

(Se Varningar och försiktighet och ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan).


Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 beskriver biverkningar som observerats i kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras enligt klassificering av organsystem och frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000,

<1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras oönskade effekter efter minskad svårighetsgrad.


Tabell 1: Rapporterade biverkningar hos pediatriska patienter med XLH baserat på de kliniska studierna UX023-CL201, 205 och 301 (N=94)

MedDRA-klassificering av organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Tandabscess1

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta2

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel3

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Kräkningar

Illamående

Diarré

Förstoppning

Karies

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag4

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Myalgi

Mycket vanliga

Smärta i extremitet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Reaktion på injektionsstället5

Feber

Undersökningar

Mycket vanliga

Sänkt halt av D-vitamin6

1Tandabscess omfattar: tandabscess, tandinfektion och tandvärk

2Hosta omfattar: hosta och produktiv hosta

3Yrsel omfattar: yrsel och ansträngningsutlöst yrsel

4Hudutslag omfattar: utslag, erytematöst utslag, generaliserat utslag, kliande utslag, makulopapulöst utslag och pustulärt utslag 

5Reaktion på injektionsstället omfattar: reaktion på injektionsstället, erytem på injektionsstället, klåda på injektionsstället, svullnad på injektionsstället, smärta på injektionsstället, utslag på injektionsstället, blåmärke på injektionsstället, missfärgning på injektionsstället, obehag på injektionsstället, hematom på injektionsstället, blödning på injektionsstället, induration på injektionsstället, makula på injektionsstället och urtikaria på injektionsstället

6Sänkt halt av D-vitamin omfattar: vitamin D-brist, sänkt halt av 25-hydroxikolekalciferol i blodet och sänkt halt av D-vitamin


Beskrivning av utvalda biverkningar:


Reaktioner på injektionsstället

Lokala reaktioner (t.ex. urtikaria på injektionsstället, erytem, hudutslag, svullnad, blåmärke, smärta, klåda och hematom) har förekommit på injektionsstället. Hos pediatriska patienter hade cirka 57 % av patienterna en reaktion på injektionsstället. Reaktionerna på injektionsstället var i allmänhet lindriga och uppkom inom 1 dag efter administrering av läkemedlet, varade i cirka 1–3 dagar, krävde ingen behandling och försvann i nästan alla fall.


Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner (inkluderande utslag på injektionsstället, hudutslag, urtikaria, ansiktssvullnad, dermatit) rapporterades hos 18 % av patienterna. Samtliga reaktioner var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.


Immunogenicitet

Antikroppar mot läkemedlet (ADA) har påvisats i en liten andel av de burosumabbehandlade patienterna. Dessa var även positiva för ADA före första dosen. Inga biverkningar eller förlust av effekt sågs i samband med ADA.


Sänkt halt av D-vitamin

Sänkt halt av 25-hydroxivitamin D i serum har observerats hos cirka 8 % av patienterna efter insättning av burosumab, möjligen beroende på omvandling till aktiverat 1,25-dihydroxivitamin D. Tillskott av inaktivt vitamin D återställde plasmanivåerna till normala värden.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdos med burosumab. Burosumab har administrerats i pediatriska kliniska prövningar utan dosbegränsande toxicitet med användning av doser upp till 2,0 mg/kg kroppsvikt med en maximal dos på 90 mg varannan vecka. I kliniska prövningar på vuxna har ingen dosbegränsande toxicitet observerats vid doser på upp till 1,0 mg/kg eller en maximal dos på 128 mg var 4:e vecka.


Behandling

Vid en överdos rekommenderas behandlingsstopp med burosumab och övervakning av biokemiskt svar.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Burosumab är en rekombinant human monoklonal antikropp (IgG1) som binder till och hämmar aktiviteten av fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23). Genom att hämma FGF23 ökar burosumab den tubulära reabsorptionen av fosfat i njuren och höjer serumkoncentrationen av 1,25 dihydroxi-D- vitamin.


Klinisk effekt och säkerhet


Studie CL301

I den pediatriska studien CL301 randomiserades 61 patienter i åldern 1 till 12 år (56 % flickor, 44 % pojkar, ålder vid första dosen: medel (SD): 6,3 (3,31) år) till burosumab (n=29) eller aktiv kontroll (n=32; oralt fosfat och aktivt vitamin D). Samtliga patienter måste vid studiestarten ha behandlats med oralt fosfat och aktivt vitamin D i minst 6 månader. Samtliga patienter hade radiologiskt påvisad skelettsjukdom orsakad av XLH (≥ 2 poäng på rakit-skalan). Burosumab inleddes med dosen 0,8 mg/kg varannan vecka och höjdes till 1,2 mg/kg vid otillräcklig respons, mätt som serumfosfat i fastande. De patienter som randomiserades till en aktiv kontrollgrupp fick oralt fosfat och aktivt vitamin D i flera doser dagligen.

Primärt effektmått var förändring av rakitens svårighetsgrad vid vecka 40, bedömt med hjälp av jämförelse av poäng på RGI-C-skalan (Radiographic Global Impression of Change) för burosumabgruppen och gruppen som fick aktiv kontroll.


RGI-C är en relativ bedömningsskala som jämför en patients rakit före och efter behandling med användning av en ordinalskala med 7 punkter där man bedömer förändringen av samma abnormiteter som i RSS (som beskrivs nedan). Poängen sträcker sig från ‑3 (kraftig försämring av rakit) till +3 (fullständig utläkning av rakit).


Svårighetsgraden av pediatrisk rakit mättes med hjälp av RSS, en radiologisk poängsättningsmetod baserad på graden av metafyseal nötning (”fraying”) och konkavitet och på hur stor del av tillväxtplattan som är involverad. I studie UX023-CL301 poängsattes RSS med hjälp av en fördefinierad skala för specifika abnormiteter i handleder och knän.


Alla patienter fick randomiserad behandling i minst 64 veckor. Ingen patient behövde dosminskning och för 8 (28 %) av patienterna som behandlades med burosumab kunde dosen höjas till 1,2 mg/kg.


Primära effektresultat

Bättre läkning av rakit vid vecka 40 sågs vid burosumabbehandling jämfört med aktiv kontroll. Effekten kvarstod vecka 64, se figur 1.


Figur 1: Global RGE-C-poäng (medel ± SE) – primärt effektmått vecka 40 och 64 (hela analysgruppen)

Figur 1 - Global RGE-C-poäng

Sekundära effektresultat

Sekundära huvudeffektmått redovisas i tabell 2.


Tabell 2 Resultat för sekundära effektmått

Effektmått

Vecka

Aktiv kontroll

LS-medel (SE)

Burosumab

LS-medel (SE)

Differens (burosumab – aktiv kontroll)

Deformitet i nedre extremitet; bedömt med RGI-C

(GEE-modell)

40

+0,22 (0,080)

+0,62 (0,153)

+0,40 [95 % CI: 0,07; 0,72] p = 0,0162

64

+0,29 (0,119)

+1,25 (0,170)

+0,97 [95 % CI:+0,57; +1,37] p < 0,0001

Längd; standardpoäng

Baslinjen

-2,05 (0,87)

-2,32 (1,17)


40 a

+0,03 (0,031)

+0,16 (0,052)

+0,12 [95 % CI: 0,01; 0,24] p = 0,0408

64 b

+0,02 (0,035)

+0,17 (0,066)

+0,14 [95 % CI: 0,00; 0,29] p = 0,0490

Svårighetsgrad av rakit, total RSS-poäng

Baslinjen

3,19 (1,141)

3,17 (0,975)


40 a

-0,72 (0,162)

-2,08 (0,104)

-1,34 [95 % CI -1,74; -0,94] p < 0,0001

64 b

-1,01 (0,151)

-2,23 (0,117)

-1,21 [95 % CI: -1,59; -0,83] p < 0,0001

Serum-ALP (E/l)

Baslinjen

523 (154)

511 (125)


40 a

489 (189)

381 (99)

-97 [95 % CI: -138; -56] p < 0,0001

64 b

495 (182)

337 (86)

-147 [95 % CI: -192; -102] p < 0,0001

Sex minuters gångtest (m)

Baslinjen

450 (106)

385 (86)


40 a

+4 (14)

+47 (16)

+43 [95 % CI:-0,3; 87]; p = 0,0514

64 b

+29 (17)

+75 (13)

+46 [95 % CI: 2; 89]; p = 0,0399

a: förändring från baslinjen till vecka 40 enligt ANCOVA-modell.

b: förändring från baslinjen till vecka 64 enligt GEE-modell.


Serumfosfat

Vid alla studiebesök där serumfosfat mättes i båda grupperna var förändringen av serumfosfat från baslinjen större i burosumabgruppen än i gruppen med aktiv kontroll (p <0,0001; GEE-modell) (figur 2).


Figur 2: Serumfosfatkoncentration och förändring från baslinjen (mg/dl) (medel ± SE) per behandlingsgrupp (PD analysgrupp)

Obs: Den streckade linjen i figuren visar det nedre gränsvärdet för serumfosfat, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

Figur 2 - Serumfosfatkoncentration och förändring från baslinjen

Studie UX023-CL201

I den pediatriska studien UX023-CL201 behandlades 52 pediatriska patienter i åldern 5–12 år (medelålder 8,5 år; SD 1,87) med XLH under 64 veckor. Nästan alla patienter hade radiologiskt påvisad rakit vid baslinjen och hade tidigare fått orala fosfatpreparat och D-vitaminanaloger under en genomsnittlig tid på 7 år (standardavvikelse [SD] 2,4 år). Denna konventionella behandling avbröts 2– 4 veckor före insättande av burosumab. Burosumabdosen justerades för att uppnå fastande serumfosfatkoncentration på 3,50 till 5,02 mg/dl (1,13 till 1,62 mmol/l). 26 av 52 patienter fick burosumab var 4:e vecka (Q4W). 26 av 52 patienter fick burosumab varannan vecka (Q2W) med en genomsnittlig dos (min, max) på 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) och 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg i vecka 16, 40 och 60 och upp till en maximal dos på 2,0 mg/kg.


Burosumab ökade koncentrationen av serumfosfat och höjde TmP/GFR (maximal tubulär reabsorption av fosfat/glomerulär filtrationshastighet). I gruppen som fick burosumab varannan vecka höjdes den genomsnittliga (SD) fosfatkoncentrationen i serum från 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) vid baslinjen till 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) vecka 40 och låg kvar på 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l) vecka 64.


Alkalisk fosfatasaktivitet

Genomsnittlig (SD) total alkalisk fosfatasaktivitet i serum var 459 (105) E/l vid baslinjen och minskade till 369 (76) E/l i vecka 64 (-19,6 %, p < 0,0001).


Benspecifikt alkaliskt fosfatas i serum var 165 (52) μg/l ( medelvärde [SD]) vid baslinjen och 115 (31) μg/l i vecka 64 (medelförändring: -28,5 %).


Svårighetsgraden av pediatrisk rakit i studie UX023-CL201 uppmättes med hjälp av RSS som beskrivits ovan. I studie UX023-CL201 poängsattes RSS med hjälp av en tidigare fastställd skala som undersöker specifika abnormiteter i handleder och knän. Förändring i globalt radiologiskt intryck (Radiographic Global Impression of Change, RGI‑C). Som ett komplement till RSS användes RGI-C-skalan. Resultaten sammanfattas i tabell 3.


Tabell 3: Rakitsvar hos barn 5–12 år som får Burosumab i studie UX023-CL201

Effektmått

Behandlingsti d för Burosumab

(vecka)

Effektgrad

Q2W (N=26)

Q4W (N=26)

Total RSS-poäng




Medelvärde vid baslinjen (SD)

Förändring av medelvärdet (LS-mean) (SE) från baslinjen i total poänga (reducerad RSS-poäng anger förbättring avseende svårighetsgrad av rakit)

40

1,92 (1,2)

−1,06 (0,1) (p<0,0001)

1,67 (1,0)

−0,73 (0,1) (p<0,0001)

64

−1,00 (0,1) (p<0,0001)

−0,84 (0,1) (p<0,0001)

Global RGI-C-poäng




Medelvärde (LS-mean)

40

+1,66 (0,1) (p<0,0001)

+1,47 (0,1) (p<0,0001)

(SE)a (positiv poäng anger

64

+1,56 (0,1) (p<0,0001)

+1,58 (0,1) (p<0,0001)

läkning)

a) De uppskattade LS-medelvärdena och p-värdena baseras på den allmänna beräkningsekvationsmodellen som motsvarar RSS vid baslinjen, besök och regim och dess interaktion.


Studie UX023-CL205

I den pediatriska studien UX023-CL205 utvärderades burosumab hos 13 patienter med XLH i åldern 1–4 år (i genomsnitt 2,9 år, SD 1,1) under 40 veckor. Alla patienter hade radiologiskt påvisad rakit vid baslinjen och 12 patienter fick orala fosfatpreparat och D-vitaminanaloger under i genomsnitt (SD) 16,7 (14,4) månader. Denna konventionella behandling avbröts 2–6 veckor före insättande av burosumab. Patienter fick burosumab i dosen 0,8 mg/kg varannan vecka.


I studie UX023-CL205 höjdes genomsnittligt (SD) fastande serumfosfat från 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) vid baslinjen till 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) vecka 40.


Alkalisk fosfatasaktivitet i serum

Genomsnittlig (SD) total alkalisk fosfatasaktivitet i serum var 549 (193,8) E/l vid baslinjen och minskade till 335 (87,6) E/l vid vecka 40 (medelförändring: -36,3 %).


Poäng för svårighetsgrad av rakit (RSS)

Efter 40 veckors behandling med burosumab förbättrades den genomsnittliga (SD) totala RSS- poängen från 2,92 (1,367) vid baslinjen till 1,19 (0,522), motsvarande en förändring från LS- medelvärdet (SE) från baslinjen på -1,73 (0,132) (p<0,0001).


Förändring i globalt radiologiskt intryck (RGI-C)

Efter 40 veckors behandling med burosumab var LS-medelvärdet (SE) för RGI-C Global score +2,33 (0,08) hos alla 13 patienter (p<0,0001) förenligt med läkning av rakit. Alla 13 patienter ansågs svara på RGI-C, definierat som RGI-C global poäng på ≥ +2,0.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för CRYSVITA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för x-bunden hypofosfatemi. Information om pediatrisk användning finns i Dosering.


Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetik

Absorption

Absorptionen av burosumab från subkutana injektionsställen till blodcirkulationen är nästan fullständig. Efter subkutan administrering är tiden för att uppnå maximala serumkoncentrationer (Tmax) av burosumab ungefär 5–10 dagar. Den maximala serumkoncentrationen (Cmax) och området under koncentration-tid-kurvan (AUC) för burosumab i serum är dosproportionell över dosintervallet på 0,1-2,0 mg/kg.


Distribution

Hos patienter med XLH motsvarar den observerade fördelningsvolymen av burosumab på ett ungefär plasmavolymen, vilket tyder på begränsad extravaskulär fördelning.


Metabolism

Burosumab består enbart av aminosyror och kolhydrater som naturligt immunglobulin och elimineras sannolikt inte via metabola mekanismer i levern. Dess metabolism och eliminering förväntas följa elimineringsvägarna för immunglobulin, vilket leder till nedbrytning till små peptider och individuella aminosyror.


Eliminering

Till följd av dess molekulärstorlek förväntas inte burosumab utsöndras direkt. Clearance för burosumab beror på kroppsvikt och uppskattas vara 0,290 l/dag respektive 0,136 l/dag hos en typisk vuxen (70 kg) och pediatrisk (30 kg) patient med XLH, med motsvarande halveringstid (t1/2) i serum på cirka 19 dagar. Efter multipla doser till pediatriska patienter når dalkoncentrationerna i serum en platå 8 veckor efter behandlingsstarten.

Linjäritet/icke-linjäritet

Burosumab uppvisar tidskonstant farmakokinetik som är linjär till dosen över det subkutana dosintervallet på 0,1–2,0 mg/kg.


Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

Med den subkutana administreringsvägen observeras ett direkt PK-PD-förhållande (farmakokinetiskt- farmakodynamiskt förhållande) mellan serumkoncentrationen av burosumab och höjning i fosfatkoncentrationen i serum och beskrivs väl genom en Emax/EC50-modell. Serumkoncentrationerna av burosumab och fosfat, samt TmP/GFR, ökade och minskade parallellt och uppnådde maximumnivåer vid ungefär samma tidpunkt efter varje dos, vilket stöder ett direkt PK-PD- förhållande. AUC för förändringen från baslinjen för serumfosfat, TmP/GFR och 1,25(OH)2D ökade linjärt med ökande AUC för burosumab.


Pediatrisk PK/PD

Ingen signifikant skillnad har observerats i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för pediatriska patienter jämfört med PK/PD hos den vuxna populationen. Clearance för burosumab och distribueringsvolym är kroppsviktsberoende.

Prekliniska uppgifter

Biverkningar i icke-kliniska studier med normala djur observerades vid exponeringar som resulterade i högre fosfatkoncentration i serum än normala gränsvärden. Dessa effekter stämde överens med överdrivet svar på hämningen av normala FGF23-nivåer som resulterar i en suprafysiologisk höjning av serumfosfat över den övre normalgränsen.


Studier på kaniner och vuxna och juvenila cynomolgusapor uppvisade dosberoende förhöjningar av serumfosfat och 1,25 (OH)2D som bekräftade burosumabs farmakologiska verkan hos dessa arter. Ektopisk mineralisering av flera vävnader och organ (t.ex. njure, hjärta, lunga och aorta) och förenade sekundära konsekvenser (t.ex. nefrokalcinos) i vissa fall, till följd av hyperfosfatemi, observerades hos normala djur vid burosumabdoser som resulterade i fosfatkoncentrationer i serum högre än ungefär 8 mg/dl (2,6 mmol/l). I en murin modell på XLH observerades en signifikant minskad incidens av ektopisk mineralisering vid motsvarande fosfatnivåer i serum, som tyder på lägre risk för mineralisering vid mycket höga FGF23-nivåer.


Skeletteffekter som sågs hos vuxna och juvenila apor inkluderade förändringar i skelettmetabola markörer, ökad tjocklek och densitet av kortikalt ben, ökad densitet av totalt skelett och tjocklek av långt skelettben. Dessa förändringar var en konsekvens av högre än normala serumfosfatnivåer, vilka påskyndade benomsättningen och även ledde till periosteal hyperostos och minskad skelettstyrka hos vuxna djur, men inte hos juvenila djur vid de doser som testades. Burosumab främjade inte onormal benutveckling då inga förändringar i femurlängd eller skelettstyrka noterades hos juvenila djur.

Skelettförändringarna stämde överens med farmakologin för burosumab och rollen för fosfat i skelettmineralisering, -metabolism och -omsättning.


I toxikologiska studier med upprepad dosering under upp till 40 veckor på cynomolgusapor observerades mineralisering av rete testis/sädeskanaler hos handjur. Inga förändringar observerades emellertid vid analys av sädesvätska. Inga biverkningar på kvinnliga könsorgan observerades i dessa studier.


I den toxikologiska studien på reproduktion och utveckling som utfördes på dräktiga cynomolgusapor sågs måttlig mineralisering av placenta hos dräktiga djur som gavs 30 mg/kg burosumab och förekom hos djur med högre maximal fosfatkoncentration i serum än ungefär 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Förkortad gestationstid och förenad ökad incidens av prematura födslar observerades hos dräktiga djur vid doser på ≥ 0,3 mg/kg, som motsvarade burosumabexponeringar som är ≥0,875- till 1,39-faldiga förväntade kliniska nivåer. Burosumab påvisades i serum från foster, vilket indikerade att burosumab transporterades från placenta till fostret. Bevis på teratogena effekter saknades. Ektopisk mineralisering observerades inte hos foster eller avkomma och burosumab påverkade inte pre- och postnatal tillväxt inklusive överlevnad för avkomma.


I prekliniska studier har ektopisk mineralisering observerats hos normala djur, oftast i njuren, vid givna doser som resulterade i fosfatkoncentrationer i serum högre än 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Varken ny eller kliniskt betydelsefull försämring av nefrokalcinos eller ektopisk mineralisering har observerats i kliniska prövningar på patienter med XLH som behandlats med burosumab för att uppnå normala serumfosfatnivåer.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

CRYSVITA 10 mg injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 10 mg burosumab i 1 ml lösning.


CRYSVITA 20 mg injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 20 mg burosumab i 1 ml lösning.


CRYSVITA 30 mg injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 30 mg burosumab i 1 ml lösning.


Burosumab är en rekombinant human monoklonal IgG1-antikropp för FGF23 och tillverkas med rekombinant DNA-teknik av mammal cellkultur från ovarieceller från kinesisk hamster (CHO, Chinese hamster ovary).


Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 45,91 mg sorbitol.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se Innehåll.



Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

D-sorbitol E420 Polysorbat 80

L-metionin

Saltsyra, 10 % (för pH-justering) Vatten för injektionsvätska

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Varje flaska är endast avsedd för engångsbruk.

Injektionsflaskan får inte skakas före användning.


Burosumab ska administreras med aseptisk teknik och sterila sprutor och injektionsnålar för engångsbruk.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning 10 mg Klar till lätt opalskimrande, färglös till svagt brunaktig/gulaktig injektionsvätska, lösning
1 styck injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
Injektionsvätska, lösning 20 mg Klar till lätt opalskimrande, färglös till svagt brunaktig/gulaktig injektionsvätska, lösning.
1 styck injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
Injektionsvätska, lösning 30 mg Klar till lätt opalskimrande, färglös till svagt brunaktig/gulaktig injektionsvätska, lösning.
1 styck injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av