Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

LENVIMA

Eisai

Kapsel, hård 4 mg
(gulröd underdel och ett gulrött lock, 5,3 x 14,3 mm)

Cytostatiska/cytotoxiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE29
Läkemedel från Eisai omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
LENVIMA kapsel, hård 4 mg och 10 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-10-09.


Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

LENVIMA är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med progressiv, lokalt framskriden eller metastaserad, differentierad (papillär/follikulär/Hürthle-cell) sköldkörtelcancer (DTC), som är refraktär mot radioaktivt jod (RAI).


LENVIMA är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med framskridet eller icke resektabelt levercellskarcinom (HCC), som inte har fått någon tidigare systemisk terapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnittet Innehåll.

Amning (se avsnitt Amning).

Dosering

Behandling med LENVIMA bör initieras och övervakas av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling med cancerläkemedel.


Om en patient missar en dos och den inte kan tas inom 12 timmar, så ska den dosen hoppas över och nästa dos tas vid den vanliga tidpunkten för administrering.


Behandlingen bör fortsätta så länge klinisk nytta observeras eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.


Optimal medicinsk behandling av illamående, kräkningar och diarré bör påbörjas före eventuellt behandlingsuppehåll eller dosreduktion av lenvatinib. Gastrointestinal toxicitet bör behandlas aktivt för att minska risken för utveckling av nedsatt njurfunktion eller njursvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet, Njursvikt och nedsatt njurfunktion).



Differentierad sköldkörtelcancer (DTC)

Rekommenderad daglig dos av lenvatinib är 24 mg (två 10 mg kapslar och en 4 mg kapsel) en gång dagligen. Den dagliga dosen ska justeras efter behov enligt dos-/toxicitetshanteringsplanen.


Dosjustering och utsättning vid DTC

Hanteringen av vissa biverkningar kan kräva behandlingsuppehåll, dosjustering eller utsättning av lenvatinibbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Lindriga till måttliga biverkningar (t.ex. grad 1 eller 2) motiverar i allmänhet inte behandlingsuppehåll med lenvatinib, såvida de inte är oacceptabla för patienten trots optimal hantering. Svåra (t.ex. grad 3) eller oacceptabla biverkningar kräver behandlingsuppehåll med lenvatinib tills biverkningen förbättras till grad 0-1 eller som före behandling.


För toxiciteter relaterade till lenvatinib (se tabell 3) bör behandlingen återupptas med reducerad lenvatinibdos enligt förslag i tabell 1, när biverkningen försvinner/förbättras till grad 0–1 eller som före behandling.


Tabell 1 Dosjusteringar av rekommenderad daglig dos av lenavitinib hos DTC-patientera

Dosnivå

Daglig dos

Antal kapslar

Rekommenderad daglig dos

24 mg oralt en gång dagligen

Två 10 mg kapslar plus en 4 mg kapsel

Första dosreduktion

20 mg oralt en gång dagligen

Två 10 mg kapslar

Andra dosreduktion

14 mg oralt en gång dagligen

En 10 mg kapsel plus en 4 mg kapsel

Tredje dosreduktion

10 mg oralt en gång dagligena

En 10 mg kapsel

a: Ytterligare dosreduktioner bör övervägas på individuell patientbasis, eftersom det finns begränsade data på doser under 10 mg.

Behandlingen ska sättas ut vid livshotande biverkningar (t.ex. grad 4) med undantag för avvikande laboratorievärden som bedöms vara icke-livshotande och ska i så fall hanteras som svåra biverkningar (t ex grad 3).


Levercellskarcinom

Rekommenderad daglig dos av lenvatinib är 8 mg (två 4 mg kapslar) en gång dagligen för patienter med kroppsvikt < 60 kg och 12 mg (tre 4 mg kapslar) en gång dagligen för patienter med kroppsvikt ≥ 60 kg. Dosjusteringarna baseras enbart på observerade toxiciteter och inte på förändringar i kroppsvikt under behandlingen. Den dagliga dosen ska modifieras vid behov enligt dos-/toxicitetshanteringsplanen.


Dosjusteringar och utsättning vid HCC

För att hantera vissa biverkningar kan lenvatinibbehandlingen behöva avbrytas, justeras eller sättas ut. Vid lindriga till måttliga biverkningar (t.ex. grad 1 eller 2) behöver lenvatinibbehandlingen normalt inte avbrytas såvida inte biverkningarna är intolerabla för patienten trots optimal hantering. Mer information om kontroller, dosjustering och utsättning finns i tabell 2.


Tabell 2 Dosjusteringar av rekommenderad daglig dos av lenavitinib hos HCC-patienter

Startdos

Kroppsvikt ≥60 kg

12 mg (tre 4 mg kapslar oralt en gång dagligen)


Kroppsvikt <60 kg

8 mg (två 4 mg kapslar oralt en gång dagligen)


Ihållande och intolerabla toxiciteter av grad 2 eller 3a

Biverkning

Ändring

Justerad dosb

(kroppsvikt ≥60 kg)

Justerad dosb

(kroppsvikt <60 kg)

Första förekomstenc

Avbryt tills återgång skett till grad 0–1 eller tillståndet före behandlingsstartd

8 mg

(två 4 mg kapslar)

oralt en gång dagligen


4 mg

(en 4 mg kapsel)

oralt en gång dagligen

Andra förekomsten

(samma reaktion eller ny reaktion)

Avbryt tills återgång skett till grad 0–1 eller tillståndet före behandlingsstartd

4 mg

(en 4 mg kapsel) oralt en gång dagligen


4 mg

(en 4 mg kapsel)

oralt varannan dag

Tredje förekomsten

(samma reaktion eller ny reaktion)

Avbryt tills återgång skett till grad 0–1 eller tillståndet före behandlingsstartd 

4 mg

(en 4 mg kapsel)

oralt varannan dag

Sätt ut behandlingen

Livshotande toxiciteter (grad 4): sätt ut behandlingene

  1. Sätt in läkemedelsbehandling för illamående, kräkningar eller diarré före behandlingsuppehåll eller dosreduktion.

  2. Reducera dosen gradvis utifrån tidigare dosnivå (12 mg, 8 mg, 4 mg eller 4 mg varannan dag).

  3. Hematologisk toxicitet eller proteinuri: ingen dosjustering krävs vid första förekomsten.

  4. För hematologisk toxicitet kan doseringen återupptas efter återgång till grad 2. För proteinuri kan doseringen återupptas efter återgång till mindre än 2 g/24 timmar.

  5. Gäller ej för avvikande laboratorievärden som inte bedöms vara livshotande. Dessa behandlas som grad 3.

Graderingarna baseras på CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) från NCI (National Cancer Institute).


Tabell 3 Biverkningar som kräver dosjusteringar av lenvatinib vid DTC och HCC

Biverkning

Svårighetsgrad

Åtgärd

Dosreducering och återupptagning av lenvatinib

Hypertoni

Grad 3

(trots optimal blodtryckssänkande behandling)

Avbryt

Minskar till grad 0, 1 eller 2.

Se detaljerad vägledning i tabell 4 i avsnitt Varningar och försiktighet.

Grad 4

Sätt ut

Återuppta inte

Proteinuri

≥ 2 g/24 timmar

Avbryt

Minskar till under 2 g/24 timmar.

Nefrotiskt syndrom

-------

Sätt ut

Återuppta inte

Nedsatt njurfunktion eller njursvikt

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1 eller som före behandling.

Grad 4*

Sätt ut

Återuppta inte

Nedsatt hjärtfunktion

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1 eller som före behandling.

Grad 4

Sätt ut

Återuppta inte

PRES/RPLS

Alla grader

Avbryt

Överväg återupptagande med reducerad dos om minskning till grad 0–1.

Levertoxicitet

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1 eller som före behandling.

Grad 4*

Sätt ut

Återuppta inte

Arteriella tromboembolier

Alla grader

Sätt ut

Återuppta inte

Blödning

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1.

Grad 4

Sätt ut

Återuppta inte

Gastrointestinal perforation eller fistel

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1 eller som före behandling.

Grad 4

Sätt ut

Återuppta inte

Icke-gastrointestinal fistel

Grad 4

Sätt ut

Återuppta inte

Förlängt QT-intervall

>500 ms

Avbryt

Minskar till <480 ms eller som före behandling

Diarré

Grad 3

Avbryt

Minskar till grad 0–1 eller som före behandling.

Grad 4 (trots medicinsk behandling)

Sätt ut

Återuppta inte

*Avvikande laboratorievärden av grad 4 som inte bedöms vara livshotande kan behandlas som svåra biverkningar (t ex grad 3)

Särskilda populationer


Äldre population

DTC

Patienter i åldern ≥75 år, av asiatisk etnicitet, med komorbiditeter (såsom hypertoni och nedsatt lever- eller njurfunktion) eller kroppsvikt under 60 kg tycks ha reducerad tolerabilitet för lenvatinib (se avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer). Alla patienter, förutom de med kraftigt nedsatt lever- eller njurfunktion (se nedan), ska påbörja behandling vid den rekommenderade dosen 24 mg, varefter dosen ska justeras ytterligare baserat på individuell tolerabilitet.


HCC

Patienter ≥75 år av kaukasisk etnicitet eller kvinnligt kön eller med mer kraftigt nedsatt leverfunktion före behandlingsstart (6 Child‑Pugh A-poäng jämfört med 5 poäng) verkar ha sämre tolerabilitet för lenvatinib.


Andra HCC-patienter än de med måttligt och kraftigt nedsatt leverfunktion eller kraftigt nedsatt njurfunktion bör inleda behandlingen med den rekommenderade startdosen på 8 mg (två 4 mg kapslar) för kroppsvikt < 60 kg och 12 mg (tre 4 mg kapslar) för kroppsvikt ≥ 60 kg. Därefter ska dosen justeras utifrån individuell tolerabilitet.


Patienter med hypertoni

Blodtrycket ska vara väl kontrollerat före behandling med lenvatinib och ska kontrolleras regelbundet under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Se även avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer.


Patienter med nedsatt leverfunktion

DTC

Ingen justering av startdosen behövs baserat på leverfunktion hos patienter med lätt (Child-Pugh A) eller måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion. Hos patienter med kraftigt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion är den rekommenderade dosen 14 mg en gång dagligen. Ytterligare dosjusteringar kan vara nödvändiga baserat på individuell tolerabilitet. Se även avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer.


HCC

Hos de patientpopulationer som rekryterades till HCC-studien krävdes inga dosjusteringar på grund av leverfunktionen hos de patienter som hade lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). De ytterst begränsade data som finns tillgängliga är inte tillräckliga för att möjliggöra en dosrekommendation för HCC-patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Noggrann övervakning rekommenderas för dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakoinetik). Lenvatinib har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) och rekommenderas inte för användning hos sådana patienter.


Patienter med nedsatt njurfunktion

DTC

Ingen justering av startdosen behövs baserat på njurfunktion hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är den rekommenderade startdosen 14 mg en gång dagligen. Ytterligare dosjusteringar kan vara nödvändiga baserat på individuell tolerabilitet. Patienter med terminal njursjukdom studerades inte och därför rekommenderas inte användning av lenvatinib hos dessa patienter. Se även avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer.


HCC

Inga dosjusteringar krävs på grund av njurfunktionen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. De data som finns tillgängliga är inte tillräckliga för att möjliggöra en dosrekommendation för patienter med HCC och kraftigt nedsatt njurfunktion.


Äldre population

Ingen justering av startdosen behövs baserat på ålder. Det finns begränsade data om användning hos patienter i åldern ≥75 år (se även avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer).


Pediatrisk population

Lenvatinib ska inte ges till barn under 2 års ålder av säkerhetsmässiga skäl som identifierats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Säkerhet och effekt för lenvatinib för barn i åldern 2 till < 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga data finns tillgängliga.


Etnicitet

Ingen justering av startdosen behövs baserat på etnicitet (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data om användning hos patienter av annan etnicitet än kaukasisk eller asiatisk (se även avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer).


Administreringssätt

Lenvatinib är avsett för oral användning. Kapslarna ska tas vid ungefär samma tid varje dag, med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Vårdgivare ska inte öppna kapseln för att undvika upprepad exponering för kapselns innehåll.


Alternativt kan lenvatinibkapslarna lösas upp i en matsked vatten eller äppeljuice i ett litet glas, dock utan att krossas eller öppnas. Kapslarna måste ligga i vätskan i minst 10 minuter. Rör om i minst 3 minuter för att lösa upp kapselskalen. Lösningen ska sväljas. Därefter ska samma mängd vatten eller äppeljuice (en matsked) tillsättas i glaset och snurras några gånger. Även denna vätska ska sväljas.

Varningar och försiktighet

Hypertoni

Hypertoni har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib och har vanligtvis uppstått tidigt under behandlingen (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Blodtrycket (BT) ska vara väl kontrollerat före behandling med lenvatinib och, om det är känt att patienterna är hypertoniska, ska de stå på en fast dos av blodtryckssänkande behandling i minst en vecka före behandling med lenvatinib. Allvarliga komplikationer av dåligt kontrollerad hypertoni, inklusive aortadissektion, har rapporterats. Tidig upptäckt och effektiv hantering av hypertoni är viktigt för att minimera behovet av behandlingsuppehåll och dosreduktioner av lenvatinib. Behandling med antihypertensiva medel ska påbörjas så snart förhöjt blodtryck bekräftats. BT ska kontrolleras efter en veckas behandling med lenvatinib, sedan varannan vecka under de första två månaderna och därefter en gång i månaden. Valet av blodtryckssänkande behandling ska individualiseras efter patientens kliniska tillstånd och följa gängse klinisk praxis. Hos tidigare normotoniska patienter ska monoterapi med ett läkemedel tillhörande någon klass av antihypertensiva medel påbörjas när förhöjt blodtryck observeras. Hos patienter som redan står på blodtryckssänkande behandling kan dosen av det aktuella medlet vid behov ökas eller ett eller flera medel tillhörande en annan klass av antihypertensiva medel läggas till. Vid behov hanteras hypertoni enligt rekommendationer i tabell 4.


Tabell 4 Rekommenderad hantering av hypertoni

Blodtrycksnivå (BT)

Rekommenderad åtgärd

Systoliskt BT ≥ 140 mmHg upp till < 160 mmHg eller diastoliskt BT ≥ 90 mmHg upp till < 100 mmHg

Fortsätt med lenvatinib och påbörja blodtryckssänkande behandling om sådan inte redan ges.

ELLER

Fortsätt med lenvatinib och öka dosen av pågående blodtryckssänkande behandling eller påbörja ytterligare blodtryckssänkande behandling.

Systoliskt BT ≥ 160 mmHg eller

diastoliskt BT ≥ 100 mmHg

trots optimal blodtryckssänkande behandling

1. Ge inte lenvatinib.

2. När systoliskt BT ≤ 150 mmHg, diastoliskt BT ≤ 95 mmHg och patienten har stått på en fast dos av blodtryckssänkande behandling i minst 48 timmar återupptas behandling med lenvatinib i reducerad dos (se avsnitt Dosering).

Livshotande konsekvenser

(malign hypertoni, neurologiska bortfallssymtom eller hypertonisk kris)

Omedelbar åtgärd är indicerat. Sätt ut lenvatinib och påbörja lämplig medicinsk behandling.

Proteinuri

Proteinuri har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib och vanligtvis har den uppstått tidigt under behandlingen (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Protein i urin ska kontrolleras regelbundet. Om urinteststicka visar proteinuri ≥ 2+ kan behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib vara nödvändigt (se avsnitt Dosering). Fall av nefrotiskt syndrom har rapporterats hos patienter som använder lenvatinib. Lenvatinib ska sättas ut i händelse av nefrotiskt syndrom.


Levertoxicitet

De leverrelaterade biverkningar som oftast rapporterades hos patienter med DTC som behandlades med lenvatinib omfattade ökningar av alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och bilirubin i blod. Leversvikt och akut hepatit (< 1 %; se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar) har rapporterats hos patienter med DTC som behandlats med lenvatinib. Fall av leversvikt rapporterades i allmänhet hos patienter med progressiv metastatisk levercancer.


Hos HCC-patienter som behandlades med lenvatinib i REFLECT-studien rapporterades leverrelaterade biverkningar inklusive hepatisk encefalopati och leversvikt (inklusive dödliga reaktioner) med en högre frekvens (se avsnitt Biverkningar) jämfört med patienter som behandlades med sorafenib. Patienter med mer kraftigt nedsatt leverfunktion och/eller större tumörbörda i levern före behandlingsstart hade högre risk att utveckla hepatisk encefalopati och leversvikt. Hepatisk encefalopati förekom också oftare hos patienter som var 75 år eller äldre. Omkring hälften av fallen av leversvikt och en tredjedel av fallen av hepatisk encefalopati rapporterades hos patienter med sjukdomsprogression.


Data från HCC-patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) är ytterst begränsade och det finns i nuläget inga tillgängliga data från HCC-patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Eftersom lenvatinib huvudsakligen elimineras genom levermetabolism är en ökad exponering hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion att förvänta.


Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Leverfunktionstester ska utföras innan behandling påbörjas, sedan varannan vecka under de första två månaderna och därefter en gång i månaden under behandling. Patienter med HCC ska kontrolleras med avseende på försämrad leverfunktion inklusive hepatisk encefalopati. Vid levertoxicitet kan behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib vara nödvändigt (se avsnitt Dosering).


Njursvikt och nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion och njursvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Den identifierade primära riskfaktorn var dehydrering och/eller hypovolemi på grund av gastrointestinal toxicitet. Gastrointestinal toxicitet ska behandlas aktivt för att minska risken för utveckling av nedsatt njurfunktion eller njursvikt. Behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib kan vara nödvändigt (se avsnitt Dosering).


Om patienterna har kraftigt nedsatt njurfunktion bör den initiala dosen av lenvatinib justeras (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).


Diarré

Diarré har rapporterats frekvent hos patienter som behandlas med lenvatinib, vanligen tidigt i behandlingen (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Omedelbar medicinsk behandling av diarré ska insättas för att förebygga dehydrering. Lenvatinib bör sättas ut i händelse av kvarstående diarré av grad 4 trots medicinsk behandling.


Nedsatt hjärtfunktion

Hjärtsvikt (<1 %) och minskning av vänster kammares ejektionsfraktion har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på kliniska symtom eller tecken på hjärtinkompensation, eftersom behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib kan vara nödvändigt (se avsnitt Dosering).


Bakre reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)/reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

PRES, även kallat RPLS) har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib (<1 %; se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). PRES är en neurologisk sjukdom som kan ge huvudvärk, krampanfall, letargi, förvirring, förändrad mental funktion, blindhet och andra synstörningar eller neurologiska störningar. Lindrig till svår hypertoni kan förekomma. Magnetisk resonanstomografi är nödvändig för att bekräfta diagnosen på PRES. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att kontrollera blodtrycket (se avsnitt Varningar och försiktighet, Hypertoni). Hos patienter med tecken eller symtom på PRES kan behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib vara nödvändigt (se avsnitt Dosering).


Arteriella tromboembolier

Arteriella tromboembolier (cerebrovaskulär händelse, transitorisk ischemisk attack och myokardinfarkt) har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Lenvatinib har inte studerats hos patienter som har haft en arteriell tromboemboli under de föregående sex månaderna och ska därför användas med försiktighet hos sådana patienter. Behandlingsbeslut måste fattas baserat på en bedömning av den enskilda patientens nytta/risk. Lenvatinib ska sättas ut efter en arteriell trombotisk händelse.


Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod under tiden de tar lenvatinib och i en månad efter avslutad behandling (se avsnitt Gravidiet). Det är för närvarande inte känt om lenvatinib ökar risken för tromboemboliska händelser när det kombineras med orala preventivmedel.


Blödning

Svåra tumörrelaterade blödningar, inklusive blödningar med dödlig utgång har inträffat under kliniska prövningar och har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Under övervakning efter marknadsintroduktionen sågs svåra och dödliga blödningar från karotisartären oftare hos patienter med anaplastiskt karcinom i sköldkörteln (ATC) än vid DTC eller andra tumörtyper. Graden av tumörinväxt/infiltration av större blodkärl (t.ex. karotisartär) bör tas i beaktande på grund av den potentiella risken för svår blödning förknippad med krympt tumör/nekros efter behandling med lenvatinib. Vissa fall av blödning har inträffat sekundärt till krympt tumör och fistelbildning, t.ex. trakeoesofageala fistlar. Fall med dödlig intrakraniell blödning har rapporterats hos vissa patienter med eller utan hjärnmetastaser. Blödning på andra ställen än hjärnan (t.ex. trakea, intraabdominellt, lunga) har också rapporterats. Ett fall av levertumörblödning med dödlig utgång har rapporterats hos en patient med HCC.


Screening för och efterföljande behandling av esofagusvaricer hos patienter med levercirros bör utföras som standard innan lenvatinibbehandling sätts in.


Vid blödning kan dosavbrott, dosjusteringar eller utsättande krävas (se avsnitt Dosering, tabell 3).


Gastrointestinal perforation och fistelbildning

Gastrointestinal perforation eller fistlar har rapporterats hos patienter som behandlats med lenvatinib (se avsnitt Biverkningar). I de flesta fall förekom gastrointestinal perforation och fistlar hos patienter med riskfaktorer såsom tidigare kirurgi eller radioterapi. Vid gastrointestinal perforation eller fistel kan behandlingsuppehåll, dosjusteringar eller utsättning av lenvatinib vara nödvändigt (se avsnitt Dosering).


Icke-gastrointestinal fistel

Patienter kan löpa en ökad risk för att fistlar utvecklas vid behandling med lenvatinib. Fall med fistelbildning eller fistelförstoring som omfattar andra områden av kroppen än magsäcken eller tarmarna observerades under kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion (t.ex. trakeala och trakeoesofageala fistlar, esofagusfistlar, kutana fistlar samt fistlar i de kvinnliga könsorganen). Dessutom har pneumotorax med eller utan tydliga evidens för bronkopleural fistel rapporterats. Vissa rapporter om fistel och pneumotorax förekom i samband med tumörregress eller nekros. Föregående kirurgi och strålbehandling kan vara bidragande riskfaktorer. Lungmetastaser kan också öka risken för pneumotorax. Lenvatinib bör inte sättas in hos patienter med fistel för att undvika försämring och lenvatinib bör sättas ut permanent hos patienter med fistlar som innefattar esofagus eller trakeobronkialvägarna samt vid alla fistlar av grad 4 (se avsnitt Dosering). Det finns begränsad information om användning av dosavbrott eller dosreducering i behandling av andra händelser, men försämring observerades i vissa fall och försiktighet bör iakttas. Lenvatinib kan påverka sårläkningsprocessen negativt liksom andra läkemedel av samma klass.


Förlängning av QT-intervall

Förlängning av QT/QTc-intervallet har rapporterats i högre frekvens hos patienter som behandlades med lenvatinib än hos patienter som behandlades med placebo (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Elektrokardiogram ska kontrolleras före behandlingsstart och regelbundet under behandlingen hos alla patienter med särskild uppmärksamhet hos dem med kongenitalt långt QT-syndrom, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmier och hos dem som tar läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet, inklusive antiarytmika av klass Ia och III. Lenvatinib bör undvikas i händelse av att förlängt QT-intervall större än 500 ms utvecklas. Lenvatinib ska återupptas med en reducerad dos när QTc-förlängning förbättras till < 480 ms eller som före behandling.


Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi ökar risken för förlängning av QT-intervallet; därför ska elektrolytavvikelser kontrolleras och korrigeras hos alla patienter innan behandling påbörjas. Elektrolyter (magnesium, kalium och kalcium) bör kontrolleras regelbundet under behandling. Kalciumnivåer i blod bör övervakas minst en gång i månaden och kalcium bör vid behov ersättas under lenvatinibbehandlingen. Lenvatinibdosen bör avbrytas eller dosen justeras vid behov beroende på svårighetsgrad, förekomst av EKG-förändringar samt persistens av hypokalcemi.


Försämrad suppression av tyreoideastimulerande hormon/nedsatt sköldkörtelfunktion

Hypotyreos har rapporterats hos patienter som behandlas med lenvatinib (se avsnitt 4.8, Beskrivning av utvalda biverkningar). Sköldkörtelfunktionen bör övervakas innan insättande av behandling med lenvatinib och regelbundet under hela behandlingen. Hypotyreos bör behandlas enligt medicinsk standardpraxis för att upprätthålla eutyreoidism.


Lenvatinib försämrar exogen sköldkörtelsuppression (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Nivåerna av tyreoideastimulerande hormon (TSH) ska regelbundet kontrolleras och administreringen av sköldkörtelhormon justeras för att uppnå lämpliga TSH-nivåer, i enlighet med patientens terapeutiska mål.


Sårläkningskomplikationer

Inga formella studier har genomförts av effekten av lenvatinib vid sårläkning. Nedsatt sårläkning har rapporterats hos patienter som får lenvatinib. Ett temporärt avbrott av lenvatinib bör övervägas hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp. Det finns begränsad klinisk erfarenhet avseende tidpunkten för reinsättning av lenvatinib efter ett större kirurgiskt ingrepp. Därför bör beslutet att återuppta lenvatinib efter ett större kirurgiskt ingrepp grundas på klinisk bedömning av en tillräcklig sårläkning.


Särskilda populationer

Det finns begränsade data på patienter av annat etniskt ursprung än kaukasisk eller asiatiskt och patienter i åldern ≥75 år. Lenvatinib ska användas med försiktighet hos sådana patienter, med hänsyn till den reducerade tolerabiliteten för lenvatinib hos asiatiska och äldre patienter (se avsnitt Biverkningar, Andra särskilda populationer).


Det finns inga data från användning av lenvatinib omedelbart efter sorafenib eller andra behandlingar mot cancer och det kan finnas en potentiell risk för additiv toxicitet om inte washout-perioden mellan behandlingarna är tillräckligt lång. Den kortaste washout-perioden i kliniska prövningar var 4 veckor.

Interaktioner

Effekter av andra läkemedel på lenvatinib


Kemoterapeutiska medel

Samtidig administrering av lenvatinib, karboplatin och paklitaxel har ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för någon av dessa tre substanser.


Effekt av lenvatinib på andra läkemedel

En klinisk läkemedelsinteraktionsstudie (DDI) av cancerpatienter visade att plasmakoncentrationerna av midazolam (ett känsligt CYP3A- och P-gp-substrat) inte ändrades vid förekomst av lenvatinib. Ingen signifikant läkemedelsinteraktion förväntas därför mellan lenvatinib och andra CYP3A4-/P-gp-substrat.


Orala preventivmedel

Det är för närvarande inte känt om lenvatinib kan minska effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som använder orala hormonella preventivmedel lägga till en barriärmetod (se avsnitt Graviditet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida och använda mycket effektiva preventivmedel under tiden de behandlas med lenvatinib och i minst en månad efter avslutad behandling. Det är för närvarande inte känt om lenvatinib kan minska effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som använder orala hormonella preventivmedel lägga till en barriärmetod.


Graviditet

Det finns inga data från användningen av lenvatinib hos gravida kvinnor. Lenvatinib var embryotoxiskt och teratogent när det gavs till råtta och kanin (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Lenvatinib ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt och efter noggrant övervägande av behovet för modern och risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om lenvatinib utsöndras i bröstmjölk. Lenvatinib och dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet eller spädbarnet kan inte uteslutas och därför är lenvatinib kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Effekterna hos människa är inte kända. Testikel- och ovarietoxicitet har dock observerats hos råtta, hund och apa (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Lenvatinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, på grund av biverkningar såsom trötthet och yrsel. Patienter som får dessa symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för lenvatinib är baserad på data från 452 DTC-patienter och 496 HCC-patienter och möjliggör endast karakterisering av vanliga biverkningar hos DTC- och HCC-patienter. Biverkningarna som presenteras i detta avsnitt är baserade på säkerhetsdata från både DTC- och HCC-patienter (se avsnitt Farmakodynamik).


DTC

De oftast rapporterade biverkningarna (förekommer hos ≥30 % av patienterna) är hypertoni (68,6 %), diarré (62,8 %), minskad aptit (51,5 %), viktminskning (49,1 %), trötthet (45,8 %), illamående (44,5 %), proteinuri (36,9 %), stomatit (35,8 %), kräkningar (34,5 %), dysfoni (34,1 %), huvudvärk (34,1 %) och palmoplantar erytrodysestesi (PPE) (32,7 %). Hypertoni och proteinuri tenderar att förekomma tidigt under behandling med lenvatinib (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar). Majoriteten av biverkningar av grad 3 till 4 förekom under de första sex månadernas behandling förutom diarré, som förekom under hela behandlingen och viktförlust, som tenderade att vara kumulativ över tid.


De viktigaste allvarliga biverkningarna var njursvikt och nedsatt njurfunktion (2,4 %), arteriella tromboembolier (3,9 %), hjärtsvikt (0,7 %), intrakraniell tumörblödning (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), leversvikt (0,2 %) och arteriella tromboembolier (cerebrovaskulär händelse (1,1 %), transitorisk ischemisk attack (0,7 %) och myokardinfarkt (0,9 %)).


Hos 452 patienter med RAI-refraktär DTC var dosreduktion och utsättning av lenvatinib de åtgärder som vidtogs vid en biverkning hos 63,1 % respektive 19,5 % av patienterna. De biverkningar som oftast ledde till dosreduktioner (hos ≥5 % av patienterna) var hypertoni, proteinuri, diarré, trötthet, PPE, viktminskning och minskad aptit. De biverkningar som oftast ledde till utsättning av lenvatinib var proteinuri, asteni, hypertoni, cerebrovaskulär händelse, diarré och lungemboli.


HCC

De oftast rapporterade biverkningarna (förekommer hos ≥30 % av patienterna) är hypertoni (44,0 %), diarré (38,1 %), minskad aptit (34,9 %), trötthet (30,6 %) och viktminskning (30,4 %).


De viktigaste allvarliga biverkningarna var leversvikt (2,8 %), hepatisk encefalopati (4,6 %), blödning i esofagusvaricer (1,4 %), cerebral blödning (0,6 %), arteriella tromboemboliska händelser (2,0 %) inklusive myokardinfarkt (0,8 %), cerebral infarkt (0,4 %) och stroke (0,4 %) samt biverkningar som rör njursvikt/nedsatt njurfunktion (1,4 %). Det fanns en högre förekomst av minskat neutrofilantal hos patienter med HCC (8,7 % med lenvatinib än vid andra icke-HCC-tumörtyper (1,4 %)) som inte associerades med infektion, sepsis eller bakteriell peritonit.


Hos 496 patienter med HCC var dosändring (behandlingsuppehåll eller dosreduktion) och utsättning de åtgärder som vidtogs för biverkningar hos 62,3 % respektive 20,2 % av patienterna. De biverkningar som oftast ledde till dosändringar (hos ≥ 5 % av patienterna) var minskad aptit, diarré, proteinuri, hypertoni, trötthet, PPE och minskat antal blodplättar. De biverkningar som oftast ledde till utsättning av lenvatinib var hepatisk encefalopati, trötthet, ökning av bilirubin i blodet, proteinuri och leversvikt.


Tabell över biverkningar

Liknande biverkningar har observerats i kliniska prövningar vid DTC och HCC.

Biverkningar som observerades i kliniska prövningar vid DTC och HCC och rapporterades från användning av lenvatinib efter marknadsintroduktionen listas i tabell 5. Biverkningarnas frekvenskategorier motsvarar den mest konservativa uppskattningen av frekvensen utifrån de två enskilda populationerna.


Frekvenserna definieras som:

  • Mycket vanliga (≥1/10)

  • Vanliga (≥1/100, <1/10)

  • Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

  • Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Biverkningarna presenteras inom varje frekvenskategori efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 5 Biverkningar rapporterade hos patienter som behandlats med lenvatinib

Organsystem

(MedDRA-terminologi*)

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

Urinvägsinfektion


Perineal abscess


Blodet och lymfsystemet:

Trombocytopenia

Leukopenia

Neutropenia

Lymfopenia

Mjältinfarkt


Endokrina systemet

Hypotyreos

Förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodЖ



Metabolism och nutrition

HypokalcemiЖ

Hypokalemi

Viktminskning

Minskad aptit

Dehydrering

Hypomagnesemib

Hyperkolesterolemib



Psykiska störningar

Sömnlöshet




Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel

Huvudvärk

Dysgeusi

Cerebrovaskulär händelseФ­

Bakre reversibelt encefalopatisyndrom

Monopares

Transitorisk ischemisk attack


Hjärtat


Myokardinfarktc, ­Ф

Hjärtsvikt

Förlängt QT-intervallEKG

Minskad ejektionsfraktion



Blodkärl

Blödningd, Ф­, Ж

Hypertonie, Ж

Hypotoni


Aortadissektion*


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dysfoni

Lungemboli­Ф

Pneumotorax


Magtarmkanalen

Diarré

Gastrointestinal smärta och buksmärtaf

Kräkningar

Illamående

Oral inflammationg

Oral smärtah

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Analfistel

Flatulens

Förhöjt lipas

Förhöjt amylas

Pankreatit i,­Ф


Lever och gallvägar

Förhöjd bilirubinnivå i blod j, Ж

Hypoalbuminemi j, Ж

Förhöjd nivå av alaninamino­transferas Ж

Förhöjd nivå av aspartatamino­transferasЖ

LeversviktЖ, ­Ф

Hepatisk encefalopatiЖФ

Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod

Onormal leverfunktion

Förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

Kolecystit

Hepatocellulär skada/hepatitm


Hud och subkutan vävnad

Palmoplantar erytrodysestesi

Utslag

Alopeci

Hyperkeratos



Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ryggsmärta

Artralgi

Myalgi

Extremitetssmärta

Muskuloskeletal smärta




Njurar och urinvägar

ProteinuriЖ

Fall av njursviktn, ­Ф

Nedsatt njurfunktion

Förhöjd kreatininnivå i blod

Förhöjd ureanivå i blod

Nefrotiskt syndrom


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Trötthet

Asteni

Perifert ödem

Sjukdomskänsla

Försämrad läkning*

Icke-gastrointestinal fistelo

*: Identifierades vid användning av lenvatinib efter marknadsintroduktionen.

­Ф: Inklusive fall med dödlig utgång.

Ж: Se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar, för ytterligare karakterisering.

Följande termer har kombinerats:

  1. Trombocytopeni omfattar trombocytopeni och minskat trombocytantal. Neutropeni omfattar neutropeni och minskat neutrofilantal. Leukopeni omfattar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar. Lymfopeni omfattar lymfopeni och minskat lymfocytantal.

  2. Hypomagnesemi omfattar hypomagnesemi och minskad magnesiumnivå i blod. Hyperkolesterolemi omfattar hyperkolesterolemi och ökad kolesterolnivå i blod.

  3. Myokardinfarkt omfattar myokardinfarkt och akut myokardinfarkt.

  4. Omfattar alla typer av blödningar.

    Blödningar som förekom hos minst 5 patienter med DTC är: epistaxis, hemoptys, hematuri, kontusion, hematokesi, tandköttsblödning, petekier, lungblödning, rektalblödning, blod i urinen, hematom, vaginalblödning.

    Blödningar som förekom hos minst 5 patienter med HCC är: epistaxis, hematuri, tandköttsblödning, hemoptys, blödning i esofagusvaricer, hemorrojdblödning, munblödning, rektalblödning och övre gastrointestinal blödning.

  5. Hypertoni omfattar: hypertoni, hypertonisk kris, ökat diastoliskt blodtryck, ortostatisk hypertoni och ökat blodtryck.

  6. Gastrointestinal smärta och buksmärta omfattar: magbesvär, buksmärta, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken, ömhet i buken, epigastriska besvär och gastrointestinal smärta.

  7. Oral inflammation omfattar: aftös stomatit, aftös ulceration, ytligt sår i tandköttet, ulceration i tandköttet, blåsor i munnens slemhinna, stomatit, glossit, sår i munnen och slemhinneinflammation.

  8. Oral smärta omfattar: oral smärta, glossodyni, ömmande tandkött, orofaryngealt obehag, orofaryngeal smärta och obehag i tungan.

  9. Pankreatit omfattar: pankreatit och akut pankreatit.

  10. Hyperbilirubinemi omfattar: hyperbilirubinemi, förhöjd bilirubinnivå i blod, gulsot och förhöjd nivå av konjugerat bilirubin. Hypoalbuminemi omfattar hypoalbuminemi och minskad nivå av albumin i blod.

  11. Leversvikt omfattar: leversvikt, akut leversvikt och kronisk leversvikt.

  12. Hepatisk encefalopati omfattar: hepatisk encefalopati, leverkoma, metabolisk encefalopati och encefalopati.

  13. Hepatocellulär skada och hepatit omfattar: läkemedelsinducerad leverskada, leversteatos och kolestatisk leverskada.

  14. Fall av njursvikt omfattar: akut prerenal njursvikt, njursvikt, akut njursvikt, akut njurskada och renal tubulär nekros.

  15. Icke-gastrointestinala fistlar omfattar fall med fistlar som förekommer utanför magsäcken och tarmarna såsom trakeala, trakeoesofageala fistlar, esofagusfistlar, fistlar i de kvinnliga könsorganen och kutana fistlar.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Hypertoni (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades hypertoni (omfattande hypertoni, hypertonisk kris, ökat diastoliskt blodtryck och ökat blodtryck) hos 72,8 % av de patienter som behandlades med lenvatinib och 16,0 % av patienterna i den placebobehandlade gruppen. Mediantiden till debut var 16 dagar hos patienter som behandlades med lenvatinib. Biverkningar av grad 3 eller högre (inklusive en biverkning av grad 4) förekom hos 44,4 % av de patienter som behandlades med lenvatinib jämfört med 3,8 % av de placebobehandlade patienterna. I majoriteten av fallen försvann eller avtog biverkningarna efter behandlingsuppehåll eller dosreduktion, vilket skedde hos 13,0 % respektive 13,4 % av patienterna. Hos 1,1 % av patienterna ledde hypertoni till permanent utsättning av behandling.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades hypertoni (omfattande hypertoni, ökat blodtryck, ökat diastoliskt blodtryck och ortostatisk hypertoni) hos 44,5 % av de patienter som behandlades med lenvatinib, medan hypertoni av grad 3 förekom hos 23,5 %. Mediantiden till debut var 26 dagar. I majoriteten av fallen försvann biverkningarna efter behandlingsuppehåll eller dosreduktion, vilket skedde hos 3,6 % respektive 3,4 % av patienterna. En patient (0,2 %) fick lenvatinib utsatt på grund av hypertoni.


Proteinuri (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades proteinuri hos 33,7 % av de patienter som behandlades med lenvatinib och 3,1 % av patienterna i den placebobehandlade gruppen. Mediantiden till debut var 6,7 veckor. Biverkningar av grad 3 förekom hos 10,7 % av de patienter som behandlades med lenvatinib och ingen av de placebobehandlade patienterna. I majoriteten av fallen försvann eller avtog proteinurin efter behandlingsuppehåll eller dosreduktion, vilket skedde hos 16,9 % respektive 10,7 % av patienterna. Proteinuri ledde till permanent utsättning av behandling hos 0,8 % av patienterna.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades proteinuri hos 26,3 % av patienterna som behandlades med lenvatinib, medan biverkningar av grad 3 förekom hos 5,9 %. Mediantiden till debut var 6,1 veckor. I majoriteten av fallen försvann biverkningarna efter behandlingsuppehåll eller dosreduktion, vilket skedde hos 6,9 % respektive 2,5 % av patienterna. Proteinuri ledde till permanent utsättning av behandling hos 0,6 % av patienterna.


Njursvikt och nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) utvecklade 5,0 % av patienterna njursvikt och 1,9 % utvecklade nedsatt njurfunktion (3,1 % av patienterna hade en händelse med njursvikt eller nedsatt njurfunktion av grad ≥ 3). I placebogruppen utvecklade 0,8 % av patienterna njursvikt eller nedsatt njurfunktion (0,8 % var av grad ≥ 3).


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) utvecklade 7,1 % av patienterna som behandlades med lenvatinib en händelse med njursvikt eller nedsatt njurfunktion. Biverkningar av grad 3 eller högre förekom hos 1,9 % av patienterna som behandlades med lenvatinib.


Nedsatt hjärtfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades minskad ejektionsfraktion/hjärtsvikt hos 6,5 % av patienterna (1,5 % var av grad ≥ 3) i gruppen som behandlades med lenvatinib och 2,3 % i placebogruppen (ingen var av grad ≥ 3).


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades nedsatt hjärtfunktion (omfattande kongestiv hjärtsvikt, kardiogen chock och hjärt-lungsvikt) hos 0,6 % av patienterna (0,4 % var grad ≥ 3) i den grupp som behandlades med lenvatinib.


Bakre reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)/reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) förekom en händelse med PRES (grad 2) i gruppen som behandlades med lenvatinib och inga rapporter i placebogruppen.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) förekom en händelse med PRES (grad 2) i gruppen som behandlades med lenvatinib.

Bland 1 823 patienter som behandlades med lenvatinib som monoterapi i kliniska prövningar förekom fem fall (0,3 %) med PRES (0,2 % var av grad 3 eller 4), varav alla försvann efter behandlingen och/eller dosavbrott eller permanent utsättande.


Levertoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) var de vanligaste rapporterade leverrelaterade biverkningarna hypoalbuminemi (9,6 % för lenvatinib mot 1,5 % för placebo) och förhöjda nivåer av leverenzymer, omfattande ökningar av alaninaminotransferas (7,7 % för lenvatinib mot 0 för placebo), aspartataminotransferas (6,9 % för lenvatinib mot 1,5 % för placebo), samt bilirubin i blod (1,9 % för lenvatinib mot 0 för placebo). Mediantiden till debut av leverbiverkningar hos patienter som behandlades med lenvatinib var 12,1 veckor. Leverrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre (inklusive en biverkning av grad 5 med leversvikt) förekom hos 5,4 % av de patienter som behandlades med lenvatinib jämfört med 0,8 % av de placebobehandlade patienterna. Leverrelaterade biverkningar ledde till behandlingsuppehåll och dosreduktioner hos 4,6 % respektive 2,7 % av patienterna och till permanent utsättning av lenvatinib hos 0,4 %.


Hos de 1 166 patienter som behandlades med lenvatinib förekom tre fall (0,3 %) av leversvikt, alla med dödlig utgång. Ett fall var en patient utan levermetastaser. Det förekom också ett fall av akut hepatit hos en patient utan levermetastaser.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) var de oftast rapporterade levertoxiska biverkningarna förhöjd bilirubinnivå i blod (14,9 %), förhöjd nivå av aspartataminotransferas (13,7 %), förhöjd nivå av alaninaminotransferas (11,1 %), hypoalbuminemi (9,2 %), hepatisk encefalopati (8,0 %), förhöjd nivå av gammaglutamyltransferas (7,8%) och förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet (6,7 %). Mediantiden till debut av levertoxiska biverkningar var 6,4 veckor. Levertoxiska biverkningar av ≥ grad 3 förekom hos 26,1 % av de patienter som behandlades med lenvatinib. Leversvikt (omfattande händelser med dödlig utgång hos 12 patienter) förekom hos 3,6 % av patienterna (samtliga var ≥ grad 3). Hepatisk encefalopati (omfattande händelser med dödlig utgång hos 4 patienter) förekom hos 8,4 % av patienterna (5,5 % var ≥ grad 3). Det förekom 17 (3,6 %) dödsfall till följd av levertoxiska händelser i lenvatinibarmen och 4 (0,8 %) dödsfall i sorafenibarmen. Levertoxiska biverkningar ledde till behandlingsuppehåll och dosreduktioner hos 12,2 % respektive 7,4 % av patienterna som behandlades med lenvatinib och till permanent utsättning hos 5,5 %.


I flera kliniska studier där 1 327 patienter fick lenvatinib som monoterapi för andra indikationer än HCC rapporterades leversvikt (inklusive händelser med dödlig utgång) hos 4 patienter (0,3 %), leverskada hos 2 patienter (0,2 %), akut hepatit hos 2 patienter (0,2 %) och levercellskada hos 1 patient (0,1 %).


Arteriella tromboembolier (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades händelser med arteriella tromboembolier hos 5,4 % av patienterna som behandlades med lenvatinib och 2,3 % av patienterna i placebogruppen.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades händelser med arteriella tromboembolier hos 2,3 % av patienterna som behandlades med lenvatinib.


Bland de 1 823 patienterna som behandlades med lenvatinib som monoterapi i kliniska studier förekom tio fall (0,5 %) av arteriella tromboembolier (fem fall av hjärtinfarkt och fem fall av stroke) med dödlig utgång.


Blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades blödning hos 34,9 % (1,9 % var av grad ≥ 3) av de patienter som behandlades med lenvatinib och 18,3 % (3,1 % var av grad ≥ 3) av patienterna i den placebobehandlade gruppen. De biverkningar som förekom i en frekvens som var ≥ 0,75 % högre än för placebo var: epistaxis, (11,9 %), hematuri (6,5 %), kontusion (4,6 %), tandköttsblödning (2,3 %), hematokesi (2,3 %), rektalblödning (1,5 %), hematom (1,1 %), hemorrojdblödning (1,1 %), larynxblödning (1,1 %), petekier (1,1 %) och intrakraniell tumörblödning (0,8 %). I denna prövning förekom ett fall av intrakraniell blödning med dödlig utgång bland 16 patienter som fick lenvatinib och hade CNS-metastaser före behandlingen.


Mediantiden till debut hos patienter som behandlades med lenvatinib var 10,1 veckor. Inga skillnader observerades mellan lenvatinib- och placebobehandlade patienter när det gällde frekvenserna av allvarliga biverkningar (3,4 % mot 3,8 %), biverkningar som ledde till utsättning av behandling i förtid (1,1 % mot 1,5 %) eller biverkningar som ledde till behandlingsuppehåll (3,4 % mot 3,8 %) eller dosreduktion (0,4 % mot 0).


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades blödning hos 24,6 % av patienterna och 5,0 % var av grad ≥ 3. Biverkningar av grad 3 förekom hos 3,4 %, biverkningar av grad 4 hos 0,2 % och 7 patienter (1,5 %) fick en biverkning av grad 5 omfattande cerebral blödning, övre gastrointestinal blödning, tarmblödning och tumörblödning. Mediantiden till första debut var 11,9 veckor. En blödningshändelse ledde till behandlingsuppehåll eller dosreduktion hos 3,2 % respektive 0,8 % av patienterna och till utsättning av behandling hos 1,7 % av patienterna.


I flera kliniska studier där 1 327 patienter fick lenvatinib som monoterapi för andra indikationer än HCC rapporterades blödning av grad ≥ 3 eller högre hos 2 % av patienterna, tre patienter (0,2 %) hade blödning av grad 4 och åtta patienter (0,6 %) hade en biverkning av grad 5 omfattande arteriell blödning, hemorragisk stroke, intrakraniell blödning, intrakraniell tumörblödning, hematemes, melena, hemoptys och tumörblödning.


Hypokalcemi (se avsnitt Varningar och försiktighet, Förlängning av QT-intervall)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades hypokalcemi hos 12,6 % av de patienter som behandlades med lenvatinib mot inga fall i den placebobehandlade armen. Mediantiden till debut hos patienter som behandlades med lenvatinib var 11,1 veckor. Biverkningar av grad 3 eller 4 förekom hos 5,0 % av de patienter som behandlades med lenvatinib mot ingen av de placebobehandlade patienterna. De flesta biverkningar försvann efter stödjande behandling, utan behandlingsuppehåll eller dosreduktion, vilket skedde hos 1,5 % respektive 1,1 % av patienterna; hos en patient med hypokalcemi av grad 4 skedde permanent utsättning av behandling.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik), rapporterades hypokalcemi hos 1,1 % av patienterna, däribland biverkningar av grad 3 hos 0,4 %. Behandlingsuppehåll med lenvatinib på grund av hypokalcemi förekom hos en patient (0,2 %) och det förekom ingen dosreduktion eller utsättning.


Gastrointestinal perforation och fistelbildning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades händelser med gastrointestinal perforation eller fistelbildning hos 1,9 % av patienterna som behandlades med lenvatinib och 0,8 % av patienterna i placebogruppen.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades händelser med gastrointestinal perforation eller fistelbildning hos 1,9 % av patienterna som behandlades med lenvatinib.


Icke-gastrointestinal fistel (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Användning av lenvatinib har förknippats med fall med fistlar inklusive reaktioner som resulterat i dödsfall. Rapporter om fistlar som omfattar andra områden av kroppen än magsäcken eller tarmarna observerades vid olika indikationer. Reaktioner rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen, från två veckor till över 1 år från insättandet av lenvatinib, med en medianlatens på ungefär 3 månader.


Förlängning av QT-intervall (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades förlängt QT-/QTc-intervall hos 8,8 % av patienterna som behandlades med lenvatinib och 1,5 % av patienterna i placebogruppen. Incidensen med förlängt QT-intervall över 500 ms var 2 % hos patienterna i den lenvatinibbehandlade patientgruppen jämfört med inga rapporter i placebogruppen.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades förlängt QT-/QTc-intervall hos 6,9 % av patienterna som behandlades med lenvatinib. Incidensen med förlängt QTcF-intervall över 500 ms var 2,4 %.


Förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet (se avsnitt Varningar och försiktighet, Försämrad suppression av tyreoideastimulerande hormon/nedsatt sköldkörtelfunktion)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) hade 88 % av alla patienter en utgångsnivå av TSH som var mindre eller lika med 0,5 millienheter/liter. Hos patienter med en normal utgångsnivå av TSH observerades en höjning av TSH-nivån över 0,5 millienheter/liter efter behandlingsstart hos 57 % av patienterna som behandlades med lenvatinib jämfört med 14 % av de placebobehandlade patienterna.


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) hade 89,6 % av alla patienter en utgångsnivå av TSH som var mindre än den övre normalgränsen. En höjning av TSH-nivån över den övre normalgränsen observerades efter behandlingsstart hos 69,6 % av patienterna som behandlades med lenvatinib.


Diarré (se avsnitt Varningar och försiktighet)

DTC

I den pivotala fas 3-prövningen SELECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades diarré hos 67,4 % av patienterna i den lenvatinibbehandlade gruppen (9,2 % var av grad ≥ 3) och hos 16,8 % av patienterna i placebogruppen (ingen var av grad ≥ 3).


HCC

I fas 3-prövningen REFLECT (se avsnitt Farmakodynamik) rapporterades diarré hos 38,7 % av patienterna som behandlades med lenvatinib (4,2 % var av grad ≥ 3).


Pediatrisk population

Inga kliniska data finns tillgängliga i denna population (se avsnitt Dosering).


Andra särskilda populationer


Äldre

DTC

Patienter i åldern ≥75 år var mer benägna att få hypertoni av grad 3 eller 4, proteinuri, minskad aptit och dehydrering.


HCC

Patienter i åldern ≥75 år hade högre sannolikhet för att drabbas av hypertoni, proteinuri, minskad aptit, asteni, dehydrering, yrsel, sjukdomskänsla, perifert ödem, pruritus och hepatisk encefalopati. Hepatisk encefalopati förekom med mer än två gånger så hög incidens hos patienter i åldern ≥75 år (17,2 %) som hos patienter <75 år (7,1 %). Hepatisk encefalopati var i regel associerad med negativa sjukdomskarakteristika före behandlingsstart eller med samtidig användning av andra läkemedel. Händelser med arteriella tromboembolier förekom också med högre incidens i denna åldersgrupp.


Kön

DTC

Kvinnor hade högre incidens av hypertoni (omfattande hypertoni av grad 3 eller 4), proteinuri och PPE, medan män hade högre incidens av minskad ejektionsfraktion och gastrointestinal perforation och fistelbildning.


HCC

Kvinnor hade högre incidens av hypertoni, trötthet, förlängt QT-intervallEKG och alopeci. Män hade högre incidens (26,5 %) av dysfoni än kvinnor (12,3 %), viktminskning och minskat antal blodplättar. Leversvikt observerades endast hos manliga patienter.


Etniskt ursprung

DTC

Asiatiska patienter hade högre incidens än kaukasiska patienter av perifert ödem, hypertoni, trötthet, PPE, proteinuri, trombocytopeni och förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blod.


HCC

Asiatiska patienter hade högre incidens än kaukasiska patienter av proteinuri, minskat neutrofilantal, minskat antal blodplättar, minskat antal vita blodkroppar och PPE-syndrom, medan kaukasiska patienter hade högre incidens av trötthet, hepatisk encefalopati, akut njurskada, ångest, asteni, illamående, trombocytopeni och kräkningar.


Hypertoni före behandling

DTC

Patienter med hypertoni före behandling hade högre frekvens av hypertoni, proteinuri, diarré och dehydrering av grad 3 eller 4 och fick fler allvarliga biverkningar i form av dehydrering, hypotoni, lungemboli, malign pleurautgjutning, förmaksflimmer och gastrointestinala symtom (buksmärta, diarré, kräkningar).


Nedsatt leverfunktion

DTC

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling hade högre frekvens av hypertoni och PPE och högre frekvens av hypertoni av grad 3 eller 4, asteni, trötthet och hypokalcemi jämfört med patienter med normal leverfunktion.


HCC

Patienter som hade en Child Pugh (CP)-poäng på 6 (omkring 20 % av patienterna i REFLECT-studien) före behandlingsstart hade en högre incidens av minskad aptit, trötthet, proteinuri, hepatisk encefalopati och leversvikt jämfört med patienter som hade en CP-poäng på 5 före behandlingsstart. Levertoxiska händelser och blödningshändelser förekom också med högre incidens hos patienter med CP-poäng 6 jämfört med patienter med CP-poäng 5.


Nedsatt njurfunktion

DTC

Patienter med nedsatt njurfunktion före behandling hade högre frekvens av hypertoni av grad 3 eller 4, proteinuri, trötthet, stomatit, perifert ödem, trombocytopeni, dehydrering, förlängt QT-intervall, hypotyreos, hyponatremi, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet och pneumoni jämfört med patienter med normal njurfunktion. Dessa patienter hade också högre frekvens av njurbiverkningar och tendens till högre frekvens av leverbiverkningar.


HCC

Patienter med nedsatt njurfunktion före behandlingsstart hade högre incidens av trötthet, hypotyreos, dehydrering, diarré, minskad aptit, proteinuri och hepatisk encefalopati. Dessa patienter hade även högre incidens av njurbiverkningar och tromboemboliska händelser.


Patienter med kroppsvikt <60 kg

DTC

Patienter med låg kroppsvikt (<60 kg) hade högre frekvens av PPE, proteinuri, hypokalcemi och hyponatremi av grad 3 eller 4, samt en tendens till högre frekvens av minskad aptit av grad 3 eller 4.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

De högsta doser av lenvatinib som studerades kliniskt var 32 mg och 40 mg per dag. Oavsiktliga medicineringsfel som resulterat i engångsdoser på 40 till 48 mg har inträffat i kliniska prövningar. De oftast observerade läkemedelsbiverkningarna vid dessa doser var hypertoni, illamående, diarré, trötthet, stomatit, proteinuri, huvudvärk och förvärrad PPE. Det har också förekommit rapporter om överdosering av lenvatinib, omfattande engångsadministreringar som var 6 till 10 gånger högre än den rekommenderade dagliga dosen. Dessa fall var förknippade med biverkningar som överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för lenvatinib (dvs. njur- och leversvikt) eller saknade biverkningar.


Symtom och behandling

Det finns ingen känd antidot vid överdosering av lenvatinib. Vid misstänkt överdosering ska inte lenvatinib ges och lämplig stödjande behandling ges efter behov.

Farmakodynamik

Lenvatinib är en multikinashämmare som främst har visat antiangiogeniska egenskaper in vitro och in vivo, och direkt hämning av tumörtillväxt observerades också i in vitro-modeller.


Verkningsmekanism

Lenvatinib är en receptortyrosinkinas (RTK)-hämmare som selektivt hämmar kinasaktiviteterna hos de vaskulära endoteliala tillväxtfaktor (VEGF)-receptorerna VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) och VEGFR3 (FLT4), förutom andra proangiogena och onkogena signalvägsrelaterade RTK, omfattande fibroblasttillväxtfaktor (FGF)-receptorerna FGFR1, 2, 3 och 4, receptorn för trombocytrelaterad tillväxtfaktor (PDGF) PDGFRα, KIT och RET.


Dessutom hade lenvatinib en selektiv, direkt antiproliferativ verkan i cellinjer i levern som är beroende av aktiverad FGFR-signalering, vilket tillskrivs lenvatinibs hämmande effekt på FGFR-signaleringen.


Även om det inte studerats direkt med lenvatinib antas verkningsmekanismen för hypertoni medieras genom hämning av VEGFR2 i vaskulära endotelceller. Likaledes antas verkningsmekanismen för proteinuri medieras genom nedreglering av VEGFR1 och VEGFR2 i podocyterna i glomerulus, även om det inte studerats direkt.


Verkningsmekanismen för hypotyreoidism är inte helt klarlagd.


Klinisk effekt

Radiojodrefraktär differentierad sköldkörtelcancer

Studien SELECT var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterprövning som genomfördes på 392 patienter med radiojodrefraktär differentierad sköldkörtelcancer med oberoende, centralt granskade radiografiska bevis på sjukdomsprogression inom 12 månader (+1 månads fönster) före rekrytering. Radiojodrefraktär definierades som en eller flera mätbara lesioner antingen med avsaknad av jodupptag eller med progression trots behandling med radioaktivt jod (RAI), eller som hade en kumulativ aktivitet av RAI på >600 mCi eller 22 GBq med den sista dosen minst sex månader före inträde i studien. Randomiseringen stratifierades efter geografiskt område (Europa, Nordamerika och övriga), tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling (patienterna kan ha fått 0 eller 1 tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling) och ålder (≤65 år eller >65 år). Det viktigaste effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) som bestämdes genom blindad, oberoende radiologisk granskning med hjälp av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. De sekundära effektmåtten var total responsfrekvens och total överlevnad. Patienterna i placeboarmen kunde välja att få behandling med lenvatinib vid tidpunkten för bekräftad sjukdomsprogression.


Lämpliga patienter med mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 randomiserades i förhållandet 2:1 till att få lenvatinib 24 mg en gång dagligen (n=261) eller placebo (n=131). Demografi och sjukdomskarakteristika före behandlingsstart var välbalanserade för båda behandlingsgrupperna. Av de 392 patienter som randomiserades var 76,3 % naiva för tidigare VEGF-/VEGFR-riktade behandlingar, 49,0 % var kvinnor, 49,7 % var européer och medianåldern var 63 år. Histologiskt hade 66,1 % bekräftad diagnos på papillär sköldkörtelcancer och 33,9 % hade follikulär sköldkörtelcancer som omfattade Hürthle-cellcancer 14,8 % och klarcellscancer 3,8 %. Metastaser förekom hos 99 % av patienterna: i lungor hos 89,3 %, i lymfknutor hos 51,5 %, i skelett hos 38,8 %, i lever hos 18,1 %, i pleura hos 16,3 % och i hjärna hos 4,1 %. Majoriteten av patienterna hade en prestationsstatus enligt ECOG på 0; 42,1 % hade en status på 1; 3,9 % hade en status över 1. Medianvärdet för kumulativ RAI-aktivitet administrerat före inträde i studien var 350 mCi (12,95 GBq).


En statistiskt signifikant förlängning av PFS visades hos patienter som behandlades med lenvatinib jämfört med dem som fick placebo (p<0,0001) (se figur 1). Den positiva effekten på PFS sågs i alla subgrupper för ålder (över eller under 65 år), kön, etnicitet, histologisk subtyp, geografiskt område och de som fått 0 eller 1 tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling. Efter att sjukdomsprogression bekräftats av oberoende granskning hade 109 (83,2 %) av de patienter som randomiserats till att få placebo bytt till öppen behandling med lenvatinib vid tidpunkten för primär effektanalys.


Den objektiva responsfrekvensen (fullständig respons [CR] plus partiell respons [PR]) per oberoende radiologisk granskning var signifikant (p<0,0001) högre i gruppen som behandlades med lenvatinib (64,8 %) än i den placebobehandlade gruppen (1,5 %). Fyra (1,5 %) försökspersoner som behandlades med lenvatinib uppnådde CR och 165 (63,2 %) försökspersoner hade PR, medan inga försökspersoner som behandlades med placebo hade CR och två (1,5 %) försökspersoner hade PR.


Mediantiden till första dosreduktion var 2,8 månader. Mediantiden till objektiv respons var 2,0 (95 % KI: 1,9; 3,5) månader. Av de patienter som fick fullständig eller partiell respons på lenvatinib observerades dock att 70,4 % utvecklade responsen vid eller inom 30 dagar med dosen 24 mg.


Analysen av total överlevnad stördes av det faktum att placebobehandlade försökspersoner med bekräftad sjukdomsprogression hade valmöjligheten att gå över till öppen behandling med lenvatinib. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad mellan behandlingsgrupperna vid tidpunkten för den primära effektanalysen (HR=0,73; 95 % KI: 0,50; 1,07; p=0,1032). Mediantiden för total överlevnad hade inte uppnåtts varken för gruppen med lenvatinib eller ”cross-over” gruppen med placebo.


Tabell 6 Effektresultat hos DTC-patienter


Lenvatinib

n=261

Placebo

n=131

Progressionsfri överlevnad (PFS)a

Antal progressioner eller dödsfall (%)

107 (41,0)

113 (86,3)

Mediantid för PFS i månader (95 % KI)

18,3 (15,1; NE)

3,6 (2,2; 3,7)

Riskkvot (99 % KI)b,c

0,21 (0,14; 0,31)

P-värdeb

<0,0001

Patienter som hade fått 0 tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling (%)

195 (74,7)

104 (79,4)

Antal progressioner eller dödsfall

76

88

Mediantid för PFS i månader (95 % KI)

18,7 (16,4; NE)

3,6 (2,1; 5,3)

Riskkvot (95 % KI)b,c

0,20 (0,14; 0,27)

Patienter som hade fått 1 tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling (%)

66 (25,3)

27 (20,6)

Antal progressioner eller dödsfall

31

25

Mediantid för PFS i månader (95 % KI)

15,1 (8,8; NE)

3,6 (1,9; 3,7)

Riskkvot (95 % KI)b,c

0,22 (0,12; 0,41)

Objektiv responsfrekvensa

Antal objektiva responders (%)

169 (64,8)

2 (1,5)

(95 % KI)

(59,0; 70,5)

(0,0; 3,6)

P-värdeb

<0,0001

Antal fullständiga responders

4

0

Antal partiella responders

165

2

Mediantid till objektiv responsd, månader (95 % KI)

2,0 (1,9; 3,5)

5,6 (1,8; 9,4)

Responsdurationd, månader, median (95 % KI)

NE (16,8; NE)

NE (NE, NE)

Total överlevnad

Antal dödsfall (%)

71 (27,2)

47 (35,9)

Mediantid för OS i månader (95 % KI)

NE (22,0; NE)

NE (20,3; NE)

Riskkvot (95 % KI)b, e

0,73 (0,50; 1,07)

p-värdeb, e

0,1032


KI, konfidensintervall; NE, ej uppskattbar; OS, total överlevnad; PFS, progressionsfri överlevnad; RPSFT, Rank Preserving Structural Failure Time-modell; VEGF/VEGFR, vaskulär endotelial tillväxtfaktor/vaskulär endotelial tillväxtfaktorreceptor.

  1. Oberoende radiologisk granskning.

  2. Stratifierades efter region (Europa mot Nordamerika mot övriga), åldersgrupp (≤65 år mot >65 år) och tidigare VEGF-/VEGFR-riktad behandling (0 mot 1).

  3. Uppskattades med Cox proportionella riskmodell.

  4. Uppskattades med hjälp av Kaplan-Meiers metod; 95 % KI konstruerades med en generaliserad metod av Brookmeyer och Crowley hos patienter med bästa totala respons av fullständig respons eller partiell respons.

  5. Inte justerad för överkorsningseffekt.


Figur 1 Kaplan-Meier-kurva över progressionsfri överlevnad – DTC



Figur 1 Kaplan-Meier-diagram över progressionsfri överlevnad


KI, konfidensintervall; NE, ej uppskattbar.


Levercellskarcinom

Klinisk effekt och säkerhet för lenvatinib har utvärderats i en internationell, öppen, randomiserad multicenterstudie i fas 3 (REFLECT) hos patienter med icke resektabelt levercellskarcinom (HCC).


Totalt 954 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen lenvatinib (12 mg [kroppsvikt ≥60 kg före behandlingsstart] eller 8 mg [kroppsvikt <60 kg före behandlingsstart]) som gavs oralt en gång dagligen eller sorafenib 400 mg som gavs oralt två gånger dagligen.


Patienterna tilläts delta om de hade en leverfunktionsstatus motsvarande Child-Pugh klass A och Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 eller 1. Patienterna tilläts inte delta om de hade fått tidigare systemisk cancerbehandling för framskridet/icke resektabelt HCC eller någon tidigare anti-VEGF-behandling. Mållesioner som tidigare behandlats med strålbehandling eller lokoregional behandling måste uppvisa radiografisk evidens för sjukdomsprogression. Patienter med ≥50 % leverengagemang, tydlig invasion i gallgången eller en huvudgren av portvenen (Vp4) enligt bilddiagnostik uteslöts också.

  • Demografi och sjukdomskarakteristika före behandlingsstart var jämförbar mellan lenvatinibgruppen och sorafenibgruppen och redovisas nedan för samtliga 954 randomiserade patienter:

  • Medianålder: 62 år

  • Män: 84 %

  • Vita: 29 %, asiater: 69 %, svarta eller afroamerikaner: 1,4 %

  • Kroppsvikt: <60 kg: 31 %, 60–80 kg: 50 %, >80 kg: 19 %

  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0: 63 %, ECOG PS på 1: 37 %

  • Child-Pugh A: 99 %, Child-Pugh B: 1 %

  • Etiologi: hepatit B (50 %), hepatit C (23 %), alkohol (6 %)

  • Frånvaro av makroskopisk portvensinvasion (MPVI): 79 %

  • Frånvaro av MPVI, extrahepatisk tumörspridning (EHS) eller båda: 30 %

  • Bakomliggande cirros (enligt oberoende granskning av bilddiagnostik): 75 %

  • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-stadium B: 20 %; BCLC-stadium C: 80 %

  • Tidigare behandlingar: hepatektomi (28 %), strålbehandling (11 %), lokoregional behandling omfattande transarteriell (kemo)embolisering (52 %), radiofrekvensablation (21 %) och perkutan etanolinjektion (4 %)

Det primära effektmåttet var totalöverlevnad (Overall Survival, OS). Gällande OS var Lenvatinib inte sämre än (non-inferior) sorafenib med HR = 0,92 [95 % KI (0,79; 1,06)] och median-OS på 13,6 månader jämfört med 12,3 månader (se tabell 7 och figur 2). Resultaten för surrogateffektmåtten (PFS och ORR) presenteras i tabell 7 nedan.


Tabell 7: Effektresultat från REFLECT-studien vid HCC

Effektparameter

Riskkvota, b (95 % KI)

P-värde d

Median (95 % KI) e

Lenvatinib 

(N= 478)

Sorafenib

(N=476)

OS

0,92 (0,79; 1,06)

Ej tillämpligt

13,6 (12,1; 14,9)

12,3 (10,4; 13,9)

PFSg (mRECIST)

0,64 (0,55; 0,75)

<0,00001

7,3 (5,6; 7,5)

3,6 (3,6; 3,7)




Procentandelar (95 % KI)

ORRc, f, g (mRECIST)

Ej tillämpligt

<0,00001

41 % (36 %; 45 %)

12 % (9 %; 15 %)

Databrytpunkt: 13 nov 2016.

  1. Riskkvot för lenvatinib jämfört med sorafenib, baserad på en Cox-modell som omfattar behandlingsgrupp som en faktor.

  2. Stratifierat efter region (Region 1: Asien-Stillahavsområdet, Region 2: väst), makroskopisk portvensinvasion eller extrahepatisk spridning eller båda (ja, nej), ECOG PS (0, 1) och kroppsvikt (<60 kg, ≥60 kg).

  3. Resulten baseras på bekräftad och icke-bekräftad respons.

  4. P-värde för jämförelsen av lenvatinib med sorafenib (”superiority test”).

  5. Kvartilerna uppskattades med hjälp av Kaplan-Meiers metod och 95 % KI uppskattades med en generaliserad metod av Brookmeyer och Crowley.

  6. Responsfrekvens (fullständig eller partiell respons).

  7. Enligt retrospektiv analys av oberoende radiologisk granskning. Durationen av den objektiva responsen var 7,4 (95 % KI 5,6; 9,2) månader i lenvatinibarmen och 15,8 (95 % KI 5,9; NE) månader i sorafenibarmen.


Figur 2 Kaplan-Meier-kurva över totalöverlevnad - HCC


Lenvima

  1. Databrytpunkt = 13 nov 2016.

  2. Icke-inferioritetsmarginal för riskkvot (HR: lenvatinib jämfört med sorafenib = 1,08).

  3. Medianen uppskattades med Kaplan-Meiers metod och 95 % KI konstruerades med en generaliserad metod av Brookmeyer och Crowley.

  4. HR uppskattades med Cox proportionella riskmodell med behandling som oberoende variabel och stratifierades med IxRS-stratifieringsfaktorer. Efron-metoden användes vid lika resultat.

  5. + = censurerade observationer.

I subgruppsanalyser enligt stratifieringsfaktorer (närvaro eller frånvaro av MPVI eller EHS eller båda, ECOG PS 0 eller 1, kroppsvikt <60 kg eller ≥60 kg samt region) visade HR konsekvent på fördel för lenvatinib jämfört med sorafenib, med undantag för västregionen [HR 1,08 (95 % KI 0,82; 1,42], patienter utan EHS [HR 1,01 (95 % KI 0,78; 1,30)] och patienter utan MPVI, EHS eller båda [HR 1,05 (0,79; 1,40)]. Resultaten för subgruppsanalyserna bör tolkas med försiktighet.


Mediandurationen för behandlingen var 5,7 månader (Q1: 2,9; Q3: 11,1) i lenvatinibarmen och 3,7 månader (Q1: 1,8; Q3: 7,4) i sorafenibarmen.


I båda behandlingsarmarna i REFLECT-studien var median-OS omkring 9 månader längre hos patienter som fick efterbehandling med cancerläkemedel än hos de patienter som inte fick det. I lenvatinibarmen var median-OS 19,5 månader (95 % KI: 15,7; 23,0) för patienter som fick efterbehandling med cancerläkemedel (43 %) och 10,5 månader (95 % KI: 8,6; 12,2) för de patienter som inte fick det. I sorafenibarmen var median-OS 17,0 månader (95 % KI: 14,2; 18,8) för patienter som fick efterbehandling med cancerläkemedel (51 %) och 7,9 månader (95 % KI: 6,6; 9,7) för de patienter som inte fick det. Median-OS var omkring 2,5 månader längre i lenvatinibarmen jämfört med sorafenibarmen i de båda patientgrupperna (med eller utan efterbehandling med cancerläkemedel).


Förlängning av QT-intervallet

En engångsdos på 32 mg av lenvatinib förlängde inte QT/QTc-intervallet baserat på resultat från en grundlig QT-studie på friska frivilliga försökspersoner; förlängning av QT/QTc-intervallet har dock rapporterats i högre frekvens hos patienter som behandlades med lenvatinib än hos patienter som behandlades med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Biverkningar).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för lenvatinib för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av radiojodrefraktär differentierad sköldkörtelcancer och har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lenvatinib för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av levercellskarcinom (HCC).

Farmakokinetik

Farmakokinetiska parametrar för lenvatinib har studerats hos friska vuxna försökspersoner och vuxna försökspersoner med nedsatt leverfunktion, nedsatt njurfunktion och solida tumörer.


Absorption

Lenvatinib absorberas snabbt efter oral administrering med tmax som normalt observeras mellan 1 och 4 timmar efter dosering. Mat påverkar inte absorptionsgraden, men sänker absorptionshastigheten. När lenvatinib administreras tillsammans med mat till friska försökspersoner är maximala plasmakoncentrationer fördröjda med 2 timmar. Absolut biotillgänglighet har inte bestämts hos människa; data från en massbalansstudie tyder dock på att den är i storleksordningen 85 %. Lenvatinib visade god oral biotillgänglighet hos hund (70,4 %) och apa (78,4 %).


Distribution

Bindningen av lenvatinib till humana plasmaproteiner in vitro är hög och varierade mellan 98 % och 99 % (0,3 30 μg/ml, mesilat). Denna bindning skedde främst till albumin med mindre bindning till α1-syraglykoprotein och γ globulin.


Koncentrationskvoten mellan blod och plasma in vitro för lenvatinib varierade mellan 0,589 och 0,608 (0,1 10 μg/ml, mesilat).


Lenvatinib är substrat för P-gp och BCRP. Lenvatinib är inte substrat för OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K eller transportproteinet för gallsalter, BSEP.


Hos patienter varierade medianvärdet för den skenbara distributionsvolymen (Vz/F) för den första dosen mellan 50,5 liter och 92 liter och överensstämde i allmänhet i alla dosgrupperna från 3,2 mg till 32 mg. Det analoga medianvärdet för den skenbara distributionsvolymen vid jämvikt (Vz/Fss) överensstämde också i allmänhet och varierade mellan 43,2 liter och 121 liter.


Metabolism

In vitro var cytokrom P450 3A4 den dominerande (> 80 %) isoformen som var involverad i den P450 medierade metabolismen av lenvatinib. In vivo-data indikerade dock att metaboliska vägar som inte medieras av P450 till en betydande del bidrog till den totala metabolismen av lenvatinib. In vivo hade följaktligen inducerare och hämmare av CYP 3A4 minimal effekt på exponeringen för lenvatinib (se avsnitt Interaktioner).


I humana levermikrosomer identifierades den demetylerade formen av lenvatinib (M2) som huvudmetabolit. M2’ och M3’, huvudmetaboliterna i human feces, bildades från M2 respektive lenvatinib, av aldehydoxidas.


I plasmaprover som samlades in under upp till 24 timmar efter administrering utgjorde lenvatinib 97 % av radioaktiviteten i radiokromatogram för plasma, medan M2-metaboliten stod för ytterligare 2,5 %. Baserat på AUC(0–inf), stod lenvatinib för 60 % och 64 % av den totala radioaktiviteten i plasma respektive blod.


Data från en human massbalans-/utsöndringsstudie indikerar att lenvatinib genomgår en omfattande metabolism hos människa. De huvudsakliga metaboliska vägarna hos människa identifierades som oxidation av aldehydoxidas, demetylering via CYP3A4, glutationkonjugering med eliminering av O-aryl-gruppen (klorofenyl) och kombinationer av dessa vägar följt av ytterligare biotransformationer (t.ex. glukuronidering, hydrolys av glutationdelen, nedbrytning av cysteindelen och intramolekylär rearrangering av cysteinglycin och cysteinkonjugat med efterföljande dimerisering). Dessa metaboliska vägar in vivo stämmer med de data som erhållits i in vitro-studier som använt humant biomaterial.


In vitro-studier av transportörer

För följande transportörer, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 och BSEP, uteslöts kliniskt relevant hämning baserat på en brytpunkt på IC50 >50 × Cmax,unbound.


Lenvatinib visade minimala eller inga hämmande aktiviteter mot P‑gp-medierade och bröstcancerresistent protein (BCRP)-medierade transportaktiviteter. Likaledes observerades ingen induktion av mRNA-uttrycket av P‑gp.


Lenvatinib visade minimal eller ingen hämmande effekt på OATP1B3 och MATE2-K. Lenvatinib har en svag hämmande effekt på MATE1. Lenvatinib hämmade inte aktiviteten hos aldehydoxidas i human levercytosol.


Eliminering

Plasmakoncentrationerna sjunker biexponentiellt efter Cmax. Den genomsnittliga exponentiella halveringstiden för lenvatinib är cirka 28 timmar.


Efter administrering av radioaktivt märkt lenvatinib till sex patienter med solida tumörer eliminerades cirka två tredjedelar och en fjärdedel av radioaktiviteten i feces respektive urin. M3-metaboliten var den dominerande analyten i exkret (ca 17 % av dosen) följt av M2’ (ca 11 % av dosen) och M2 (ca 4,4 % av dosen).


Linjäritet/icke-linjäritet

Dosproportionalitet och ackumulering

Hos patienter med solida tumörer som fått engångsdoser och flera doser av lenvatinib en gång dagligen ökade exponeringen för lenvatinib (Cmax och AUC) i direkt proportion till den administrerade dosen i intervallet 3,2 till 32 mg en gång dagligen.


Lenvatinib visar minimal ackumulering vid jämvikt. Inom detta intervall varierade medianvärdet för ackumuleringsindex (Rac) från 0,96 (20 mg) till 1,54 (6,4 mg). Rac för HCC-patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion var jämförbar med den som rapporterats för andra solida tumörer.


Särskilda populationer


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för lenvatinib efter en engångsdos på 10 mg utvärderades hos sex försökspersoner med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A respektive Child-Pugh B). En dos på 5 mg utvärderades hos sex försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Åtta friska, demografiskt matchande försökspersoner utgjorde kontroller och fick en dos på 10 mg. Baserat på dosjusterad AUC0-t och data för AUC0-inf var exponeringen för lenvatinib 119 %, 107 % och 180 % av den normala hos försökspersoner med lätt, måttligt respektive kraftigt nedsatt leverfunktion. Det är inte känt om det förekommer en förändring av plasmaproteinbindning hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion. Doseringsrekommendationer finns i avsnitt Dosering.


Det saknas tillräckliga data för HCC-patienter med Child-Pugh B (måttligt nedsatt leverfunktion, 3 patienter som behandlades med lenvima i den pivotala prövningen) och finns inga tillgängliga data för HCC-patienter med Child Pugh C (kraftigt nedsatt leverfunktion). Lenvatinib elimineras huvudsakligen via levern och exponeringen kan vara ökad hos dessa patientpopulationer.


Medianhalveringstiden var jämförbar hos försökspersoner med lätt, måttligt och kraftigt nedsatt leverfunktion liksom hos dem med normal leverfunktion och varierade mellan 26 timmar och 31 timmar. Den procentandel av dosen av lenvatinib som utsöndrades i urin var låg i alla kohorter (<2,16 % i alla behandlingskohorter).


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för lenvatinib efter en engångsdos på 24 mg utvärderades hos sex försökspersoner med lätt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion och jämfördes med åtta friska, demografiskt matchande försökspersoner. Försökspersoner med terminal njursjukdom studerades inte.


Baserat på data för AUC0-inf var exponeringen för lenvatinib 101 %, 90 % och 122 % av den normala hos försökspersoner med lätt, måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion. Det är inte känt om det förekommer en förändring av plasmaproteinbindning hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion. Doseringsrekommendationer finns i avsnitt Dosering.


Ålder, kön, vikt, etnicitet

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av patienter som fick upp till 24 mg lenvatinib en gång dagligen hade ålder, kön, vikt och etnicitet (japansk mot övriga, kaukasisk mot övriga) inga signifikanta effekter på clearance (se avsnitt Dosering).


Pediatrisk population

Pediatriska patienter har inte studerats.

Prekliniska uppgifter

I studier avseende allmäntoxicitet (upp till 39 veckor) orsakade lenvatinib toxikologiska förändringar i olika organ och vävnader relaterade till de förväntade farmakologiska effekterna av lenvatinib omfattande glomerulopati, testikelhypocellularitet, ovarialfollikelatresi, gastrointestinala förändringar, skelettförändringar, förändringar av binjurarna (råtta och hund) och arteriella (arteriell fibrinoid nekros, medial degeneration eller blödning) lesioner hos råtta, hund och cynomolgusapa. Förhöjda transaminasnivåer förknippade med tecken på levertoxicitet observerades också hos råtta, hund och apa. Reversibilitet av de toxikologiska förändringarna observerades hos alla undersökta djurarter i slutet av återhämtningsperioden på fyra veckor.


Gentoxicitet

Lenvatinib var inte gentoxiskt.

Karcinogenicitetsstudier med lenvatinib har inte utförts.


Reproduktionseffekter och effekter på utveckling

Inga specifika studier med lenvatinib har genomförts på djur för att utvärdera effekten på fertilitet. Testikelförändringar (hypocellularitet i det sädesproducerande epitelet) och ovarieförändringar (follikelatresi) observerades dock i allmäntoxikologiska studier på djur vid exponeringar som var 11 till 15 gånger högre (råtta) eller 0,6 till 7 gånger högre (apa) än den förväntade kliniska exponeringen (baserat på AUC) vid den högsta rekommenderade humana dosen. Dessa fynd var reversibla i slutet av en återhämtningsperiod på fyra veckor.


Administrering av lenvatinib under organogenes resulterade i embryoletalitet och teratogenicitet hos råtta (yttre och skeletala fostermissbildningar) vid exponeringar som var lägre än den kliniska exponeringen (baserat på AUC) vid den högsta tolererade humana dosen och hos kanin (yttre, viscerala eller skeletala fostermissbildningar) vid exponeringar som var lägre än den kliniska exponeringen (baserat på kroppsyta; mg/m2) vid den högsta tolererade humana dosen. Dessa fynd indikerar att lenvatinib har en teratogen potential, sannolikt relaterad till den farmakologiska aktiviteten hos lenvatinib som antiangiogenetiskt medel.

Lenvatinib och dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta.


Toxicitetsstudier på juvenila djur

Mortalitet var den dosbegränsande toxiciteten hos juvenila råttor hos vilka dosering påbörjades dag 7 eller 21 efter födelsen och observerades vid exponeringar som var 125 respektive 12 gånger lägre jämfört med exponeringen vid vilken mortalitet observerades hos vuxna råttor, vilket tyder på en ökad känslighet för toxicitet med avtagande ålder. Därför kan mortalitet tillskrivas komplikationer relaterade till primära duodenalsår med möjligt bidrag från ytterligare toxiciteter i omogna målorgan.

Toxiciteten var mer uttalad hos yngre råttor (dosering påbörjades dag 7 efter födelsen) jämfört med dem hos vilka dosering påbörjades dag 21 efter födelsen och mortalitet och vissa toxiciteter observerades tidigare hos de juvenila råttorna vid 10 mg/kg jämfört med vuxna råttor vid samma dosnivå. Tillväxthämning, sekundär fördröjning av fysisk utveckling och lesioner som ansågs bero på farmakologiska effekter (framtänder, lårben [epifyseal tillväxtplatta], njurar, binjurar och duodenum) observerades också hos juvenila råttor.

Innehåll

Varje hård kapsel innehåller 4 mg respektive 10 mg lenvatinib (som mesilat).


Hjälpämnen

Kapselinnehåll: Kalciumkarbonat, mannitol, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa, talk

Kapselhölje: hypromellos, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172), shellack, svart järnoxid (E 172), kaliumhydroxid, propylenglykol.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Vårdgivare ska inte öppna kapseln för att undvika upprepad exponering för kapselns innehåll.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 4 mg gulröd underdel och ett gulrött lock, 5,3 x 14,3 mm
30 kapsel/kapslar blister, 16180:61, F
Kapsel, hård 10 mg en gul underdel och ett gulrött lock, 5,3 x 14,3 mm
30 kapsel/kapslar blisterförp., 16180:61, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 4 mg

Hitta direkt i texten
Av