Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Komboglyze

AstraZeneca

Filmdragerad tablett 2,5 mg/850 mg
(Filmdragerad tablett. Ljusbruna till bruna, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med ”2,5/850” tryckt på ena sidan och ”4246” tryckt på den andra sidan med blått bläck.)

Diabetesmedel, perorala diabetesmedel, kombinationer

Aktiva substanser:
ATC-kod: A10BD10
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Komboglyze filmdragerad tablett 2,5 mg/1000 mg och 2,5 mg/850 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter som först provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-08-13.

Indikationer

Komboglyze är avsett för vuxna med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll:

  • för patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med enbart maximal tolererbar dos av metformin

  • i kombination med andra läkemedel för behandling av diabetes, inklusive insulin, för patienter som inte uppnår tillräcklig kontroll med metformin och dessa läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper för tillgängliga data om olika kombinationer)

  • för patienter som redan behandlas med kombinationen av saxagliptin och metformin som separata tabletter.

Kontraindikationer

Komboglyze är kontraindicerat till patienter med:

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll, eller anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem, mot någon dipeptidylpeptidas-4 (DPP4)-hämmare (se Varningar och försiktighet och Biverkningar).

  • Alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos)

  • Diabetisk prekoma

  • Svårt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) (se Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik)

  • Akuta tillstånd som kan förändra njurfunktionen, såsom:

    • dehydrering

    • svår infektion

    • chock

  • Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi, såsom:

    • hjärt- eller andningssvikt

    • nyligen genomgången myokardinfarkt

    • chock

  • Nedsatt leverfunktion (se Dosering och Interaktioner)

  • Akut alkoholförgiftning, alkoholism (se Interaktioner)

  • Amning (se Amning).

Dosering

Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)


För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med maximal tolererad dos av metformin som monoterapi: Patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin bör få en dos av detta läkemedel motsvarande den totala dagliga dosen av saxagliptin 5 mg, givet som 2,5 mg två gånger dagligen, plus den dos av metformin som de redan tar.


För patienter som byter från separata tabletter med saxagliptin och metformin: Patienter som byter från separata tabletter med saxagliptin och metformin bör få de doser av saxagliptin och metformin som de redan tar.


För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med insulin och metformin eller för patienter som uppnår glykemisk kontroll med trippelkombinationsbehandling med insulin och metformin plus saxagliptin som separata tabletter: Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas. När detta läkemedel används i kombination med insulin, kan det krävas en lägre dos av insulin för att minska risken för hypoglykemi (se Varningar och försiktighet).


För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med en sulfonureid och metformin eller för patienter som byter från trippelkombinationsbehandling med saxagliptin, metformin och en sulfonureid som separata tabletter: Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas. När detta läkemedel används i kombination med en sulfonureid, kan det krävas en lägre dos av sulfonureiden för att minska risken för hypoglykemi (se Varningar och försiktighet).


För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med dapagliflozin och metformin, eller för patienter som byter från trippelkombinationsbehandling med saxagliptin, metformin och dapagliflozin som separata tabletter: Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (GFR 60-89 ml/min).


GFR bör bedömas innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst varje år därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad. Den maximala dygnsdosen av metformin ska helst delas upp i 2‑3 dagliga doser. Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska bedömas innan behandlingsstart med metformin hos patienter med GFR < 60 ml/min.


Om ingen lämplig styrka av Komboglyze finns tillgänglig ska enskilda monokomponenter användas i stället för den fasta doskombinationen.


Tabell 1 Dosering för patienter med nedsatt njurfunktion

GFR ml/min

Metformin

Saxagliptin

60‑89

Den maximala dygnsdosen är 3 000 mg.

Dosminskning kan övervägas i förhållande till avtagande njurfunktion.

Den maximala dygnsdosen är 5 mg.

45-59

Den maximala dygnsdosen är 2 000 mg.

Startdosen är högst hälften av den maximala dosen.

Den maximala dygnsdosen är 5 mg.

30-44

Den maximala dygnsdosen är 1 000 mg.

Startdosen är högst hälften av den maximala dosen.

Den maximala dygnsdosen är 2,5 mg.

< 30

Metformin är kontraindicerat.

Den maximala dygnsdosen är 2,5 mg

Nedsatt leverfunktion: Detta läkemedel får inte användas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer och Interaktioner).


Äldre (≥65 år): Eftersom metformin och saxagliptin utsöndras via njurarna, ska detta läkemedel användas med försiktighet hos äldre. Övervakning av njurfunktionen är nödvändig för att förhindra metforminassocierad laktatacidos, särskilt hos äldre (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar från födseln till <18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Komboglyze ska ges två gånger dagligen i samband med måltider för att minska de gastrointestinala biverkningar som är förknippade med metformin.

Varningar och försiktighet

Allmänt

Komboglyze ska inte användas av patienter med diabetes mellitus typ 1 eller för behandling av diabetisk ketoacidos.


Akut pankreatit

Användning av DPP-4-hämmare har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Om pankreatit misstänks ska behandlingen med detta läkemedel avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med detta läkemedel inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.


Vid erfarenhet efter lansering av saxagliptin har det förekommit spontant rapporterade biverkningar i form av akut pankreatit.


Laktatacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.


Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metforminbehandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.


Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och NSAID) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se Kontraindikationer och Interaktioner).


Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.


Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska njurfunktionen bedömas:

  • Innan behandling inleds och regelbundet därefter (se Dosering, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik)

  • Avseende njurfunktion med GFR-nivåer som närmar sig måttligt nedsatt njurfunktion och hos äldre patienter, minst två till fyra gånger per år.

  • För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, vars GFR ≥ 30 till <45 ml/min utan andra tillstånd som skulle kunna öka risken för laktatacidos, är dosen 2,5 mg/1 000 mg eller 2,5 mg/850 mg en gång dagligen. Behandling bör inte sättas in för dessa patienter. Behandling kan fortgå för välinformerade patienter under noggrann övervakning.

  • Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se Kontraindikationer.

Nedsatt njurfunktion hos äldre patienter är vanligt och asymtomatiskt. Särskild försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel när blodtryckssänkande eller diuretisk behandling påbörjas eller när behandling med NSAID påbörjas.


Kirurgi

Metformin måste sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.


Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Komboglyze ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se Dosering och Interaktioner.


Hudbesvär

Ulcerösa och nekrotiska hudlesioner har rapporterats på extremiteter hos apa i icke-kliniska toxikologiska studier på saxagliptin (se Prekliniska uppgifter). Ingen ökad förekomst av hudlesioner observerades i kliniska prövningar. I rapporter efter godkännandet har hudutslag beskrivits i klassen DPP-4-hämmare. Hudutslag är också känt som en biverkning av saxagliptin (se Biverkningar). I enlighet med rutinvård av diabetespatienter rekommenderas därför övervakning av hudbesvär såsom blåsor, sår eller utslag.


Överkänslighetsreaktioner

Eftersom detta läkemedel innehåller saxagliptin ska det inte användas till patienter som har haft någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot en dipeptidylpeptidas-4 (DPP4)-hämmare.


Vid erfarenhet efter lansering, omfattande spontana rapporter och kliniska prövningar, har följande biverkningar rapporterats vid användning av saxagliptin: allvarliga överkänslighetsreaktioner, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion mot saxagliptin misstänks, avbryt behandlingen med detta läkemedel, utvärdera andra möjliga orsaker till händelsen och sätt in alternativ diabetesbehandling (se Kontraindikationer och Biverkningar).


Förändrad klinisk status hos patienter med tidigare kontrollerad typ 2-diabetes

Eftersom detta läkemedel innehåller metformin ska en patient med typ 2-diabetes som tidigare var välkontrollerad med Komboglyze och som utvecklar onormala laboratorievärden eller klinisk sjukdom (särskilt vag och dåligt definierad sjukdom) omedelbart utvärderas med avseende på tecken på ketoacidos eller laktatacidos. Utvärderingen bör omfatta elektrolyter och ketoner i serum, blodglukos och, om det är indicerat, pH i blodet, laktat-, pyruvat- och metforminnivåer. Om någon form av acidos uppstår, måste detta läkemedel omedelbart sättas ut och andra lämpliga korrigerande åtgärder vidtas.


Hjärtsvikt

I SAVOR-studien observerades en liten ökning av frekvensen av sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt hos saxagliptinbehandlade patienter jämfört med placebo, även om något orsakssamband inte har fastställts (se Farmakodynamik). Försiktighet är motiverad om detta läkemedel används hos patienter med kända riskfaktorer för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, såsom anamnes med hjärtsvikt eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Patienter ska informeras om de karakteristiska symtomen på hjärtsvikt och att de omedelbart ska rapportera sådana symtom.


Artralgi

Ledsmärta, som kan vara svår, har rapporterats i rapporter efter lansering av DPP‑4‑hämmare (se Biverkningar). Patienterna upplevde symtomlindring efter utsättning av läkemedlet och vissa upplevde att symtomen återkom vid återinförande av samma eller annan DPP‑4‑hämmare. Symtomdebut efter påbörjad läkemedelsbehandling kan ske snabbt eller efter längre behandlingsperioder. Om en patient uppvisar svår ledsmärta ska fortsatt läkemedelsbehandling bedömas individuellt.


Patienter med nedsatt immunförsvar

Patienter med nedsatt immunförsvar, såsom patienter som har genomgått organtransplantation eller patienter som diagnostiserats med humant immunbristsyndrom, har inte studerats i saxagliptins kliniska program. Därför har effekt- och säkerhetsprofilen för saxagliptin hos dessa patienter inte fastställts.


Användning tillsammans med potenta CYP3A4-inducerare

Användning av CYP3A4 inducerare såsom karbamazepin, dexametason, fenobarbital, fenytoin och rifampicin kan minska den glykemiskt sänkande effekten av saxagliptin (se Interaktioner).


Användning tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Insulin och sulfonureider är kända för att orsaka hypoglykemi. Därför kan det krävas en lägre dos av insulin eller sulfonureid för att minska risken för hypoglykemi när det används i kombination med Komboglyze.

Interaktioner

Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (2,5 mg två gånger dagligen) och metformin (1 000 mg två gånger dagligen) gav inte någon väsentlig förändring av farmakokinetiken för vare sig saxagliptin eller metformin hos patienter med typ 2-diabetes.


Det har inte genomförts några formella interaktionsstudier med Komboglyze. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för de enskilda aktiva substanserna.


Saxagliptin

De kliniska data som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt betydelsefulla interaktioner med samtidigt administrerade läkemedel är låg.


Saxagliptins metabolism medieras främst av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saxagliptin och dess huvudmetabolit hämmade varken CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, och inducerade inte heller CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4 i in vitro-studier. I studier utförda på friska frivilliga försökspersoner förändrades varken farmakokinetiken för saxagliptin eller dess huvudmetabolit på något betydelsefullt sätt av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin. Saxagliptin gav inte heller någon väsentlig förändring av farmakokinetiken för metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem eller ketokonazol.


Samtidig administrering av saxagliptin och den måttliga CYP3A4/5-hämmaren diltiazem, ökade Cmax och AUC för saxagliptin med 63 % respektive 2,1 gånger och motsvarande värden för den aktiva metaboliten minskade med 44 % respektive 34 %.


Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A4/5-hämmaren ketokenazol, ökade Cmax och AUC för saxagliptin med 62 % respektive 2,5 gånger och motsvarande värden för den aktiva metaboliten minskade med 95 % respektive 88 %.


Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A45-induceraren rifampicin, minskade Cmax och AUC för saxagliptin med 53 % respektive 76 %. Exponeringen av den aktiva metaboliten och hämningen av DDP4-aktiviteten i plasma över ett dosintervall påverkades inte av rifampicin (se Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av saxagliptin och andra CYP3A4/5-inducerare än rifampicin, (såsom karbamazepin, dexametason, fenobarbital och fenytoin) har inte studerats och kan resultera i minskad plasmakoncentration av saxagliptin och förhöjd koncentration av dess huvudmetabolit. Den glykemiska kontrollen bör noga utvärderas då saxagliptin används samtidigt med en potent CYP3A4-inducerare.


Effekten av rökning, kost, naturläkemedel och alkohol på saxagliptins farmakokinetik har inte studerats specifikt.


Metformin

Samtidig användning rekommenderas inte

Katjoniska substanser som elimineras genom renal tubulär sekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportsystem i njurarna. En studie på sju friska frivilliga försökspersoner visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade metformins systemiska exponering (AUC) med 50 % och Cmax med 81 %. Därför bör noggrann övervakning av glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade dosintervallet och ändring av diabetesbehandling övervägas när katjoniska läkemedel som elimineras genom renal tubulär sekretion ges samtidigt.


Alkohol: Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion. Konsumtion av alkohol och läkemedel som innehåller alkohol bör undvikas.


Joderade kontrastmedel: Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till kontrastinducerad nefropati, vilket medför ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Komboglyze ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se Dosering och Varningar och försiktighet.


Kombinationer som kräver försiktighet vid användning

Glukokortikoider (som ges systemiskt och lokalt), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten bör informeras och blodglukoskontrollerna göras oftare, särskilt i början av behandlingen med sådana läkemedel. Dosen av det antihyperglykemiska läkemedlet bör vid behov justeras vid behandling med andra läkemedel och vid utsättandet.


Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID-, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Användning av Komboglyze eller saxagliptin hos gravida kvinnor har inte studerats. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser av saxagliptin eller i kombination med metformin (se Preklinik). Den potentiella risken för människa är okänd. En begränsad mängd data tyder på att användning av metformin hos gravida kvinnor inte är förknippat med ökad risk för medfödda missbildningar. Djurstudier med metformin tyder inte på skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se Preklinik). Detta läkemedel ska inte användas under graviditet. Om patienten vill bli gravid, eller om graviditet uppstår, ska behandling med detta läkemedel avbrytas och byte till insulinbehandling ske så snart som möjligt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Djurstudier har visat att både saxagliptin och/eller metabolit och metformin utsöndras i mjölk. Det är okänt om saxagliptin utsöndras i bröstmjölk, men metformin utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Detta läkemedel får därför inte användas av kvinnor som ammar (se Kontraindikationer).

Fertilitet

Effekterna av saxagliptin på fertiliteten hos människa har inte studerats. Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser som gav tydliga tecken på toxicitet (se Preklinik). Metformin har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter i djurstudier (se Preklinik).

Trafik

Saxagliptin eller metformin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör det beaktas att yrsel har rapporterats i studier med saxagliptin. Dessutom bör patienterna varnas för risken för hypoglykemi när Komboglyze används i kombination med andra diabetesläkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. insulin, sulfonureider).

Biverkningar

Det har inte genomförts några terapeutiska kliniska studier med Komboglyze tabletter, men Komboglyze har visat bioekvivalens med samtidigt administrerat saxagliptin och metformin (se Farmakokinetik).


Saxagliptin

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I sex dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier randomiserades 4 148 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 3 021 patienter som behandlades med saxagliptin, för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll. I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2-diabetes behandlats med saxagliptin.


I en analys av poolade data från 1 681 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 882 patienter som behandlades med saxagliptin 5 mg, randomiserade i fem dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll, var den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med 5 mg saxagliptin likartad den hos patienter som fick placebo. Utsättning av behandling på grund av biverkningar var vanligare hos patienter som fick 5 mg saxagliptin jämfört med placebo (3,3 % jämfört med 1,8 %).


Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats hos ≥5 % av patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin och oftare än hos patienter som behandlats med placebo eller som rapporterats hos ≥2 % av patienter som behandlats med saxagliptin 5 mg och ≥1 % oftare jämfört med placebo visas i tabell 2.


Biverkningarna anges nedan efter organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2 Frekvens av biverkningar per organsystem

Organsystem

Frekvens av biverkningar per behandlingsregim

Biverkning

Saxagliptin med metformin1

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

Vanliga

Urinvägsinfektion

Vanliga

Gastroenterit

Vanliga

Sinuit

Vanliga

Nasofaryngit

Vanliga2

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

Magtarmkanalen

Kräkningar

Vanliga

1Inkluderar saxagliptin i tillägg till metformin och initial kombination med metformin.

2Endast i den initiala kombinationsbehandlingen.


Erfarenhet från kliniska prövningar efter marknadsgodkännande och spontana rapporter


Tabell 3 visar ytterligare biverkningar som har inrapporterats efter marknadsgodkännandet av saxagliptin. Frekvenserna baseras på erfarenhet från kliniska prövningar.

Tabell 3 Frekvens av ytterligare biverkningar per organsystem

Organklass

Frekvens av biverkningar1

Biverkning

 

Magtarmkanalen

 

Illamående

Vanliga

Pankreatit

Mindre vanliga

Förstoppning

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner2 (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

Mindre vanliga

Anafylaktiska reaktioner inklusive anafylaktisk chock (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

Sällsynta

Hud och subkutan vävnad

Angioödem (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

Sällsynta

Dermatit

Mindre vanliga

Klåda

Mindre vanliga

Utslag2

Vanliga

Urticaria

Mindre vanliga

1 Frekvensuppskattningarna baseras på den poolade analysen av kliniska prövningar med saxagliptin som monoterapi, tillägg till metformin och initial kombination med metformin, tillägg till sulfonureid och tillägg till tiazolidindion.

2 Dessa reaktioner identifierades också i kliniska prövningar före godkännandet, men uppfyllde inte kriterierna för tabell 2.


Resultat från SAVOR-studien


Prövningen SAVOR inkluderade 8 240 patienter som behandlades med saxagliptin 5 mg eller 2,5 mg en gång dagligen och 8 173 patienter som fick placebo. Den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med saxagliptin i denna prövning var jämförbar med placebo (72,5 % respektive 72,2 %).


Incidensen av fastställda pankreatithändelser var 0,3 % hos både saxagliptinbehandlade patienter och placebobehandlade patienter i ITT (intent-to-treat) populationen.


Incidensen av överkänslighetsreaktioner var 1,1 % hos både saxagliptinbehandlade patienter och placebobehandlade patienter.


Den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi (registrerat i patientdagböcker) var 17,1 % hos försökspersoner som behandlades med saxagliptin och 14,8 % hos patienter som behandlades med placebo. Procentandelen försökspersoner under behandling med rapporterade händelser med svår hypoglykemi (definierad som en händelse som krävde hjälp av annan person) var högre i saxagliptingruppen än i placebogruppen (2,1 % respektive 1,6 %). Den ökade risken för total hypoglykemi och svår hypoglykemi som observerades i den saxagliptinbehandlade gruppen förekom främst hos försökspersoner som behandlades med SU vid baseline och inte hos försökspersoner som fick insulin eller metformin som monoterapi vid baseline. Den ökade risken för total och svår hypoglykemi observerades främst hos försökspersoner med HbA1c<7 % vid baseline.


Minskat antal lymfocyter rapporterades hos 0,5 % av saxagliptinbehandlade patienter och 0,4 % av placebobehandlade patienter.


Sjukhusvistelse för hjärtsvikt förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %), med en nominell statistisk signifikans som gynnar placebo [HR = 1,27; 95 % CI: 1,07; 1,51; P = 0,007]. Se även Farmakodynamik.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Biverkningar som enligt prövaren möjligen var läkemedelsrelaterade och som rapporterades hos minst två fler patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin jämfört med kontroll beskrivs nedan per behandlingsregim.


Som monoterapi: yrsel (vanliga) och trötthet (vanliga).


Som tillägg till metformin: dyspepsi (vanliga) och myalgi (vanliga).


Som initial kombination med metformin: gastrit (vanliga), artralgi* (mindre vanliga), myalgi (mindre vanliga) och erektil dysfunktion (mindre vanliga).


Som tilläggsbehandling till metformin och en sulfonureid: yrsel (vanlig), trötthet (vanlig) och flatulens (vanlig).


* Artralgi har även rapporterats under övervakning efter lansering (se Varningar och försiktighet).


Hypoglykemi : Biverkningarna vid hypoglykemi baserades på alla rapporter om hypoglykemi; samtidig glukosmätning behövdes inte. Incidensen av rapporterad hypoglykemi för saxagliptin 5 mg jämfört med placebo givet som tilläggsbehandling till metformin var 5,8 % mot 5 %. Incidensen av rapporterad hypoglykemi var 3,4 % hos behandlingsnaiva patienter som fick saxagliptin 5 mg plus metformin och 4,0 % hos patienter som fick enbart metformin. Vid användning som tillägg till insulin (med eller utan metformin) var den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi 18,4 % för saxagliptin 5 mg och 19,9 % för placebo.


Vid användning som tillägg till behandling med metformin plus sulfonureid, var den totala incidensen rapporterad hypoglykemi 10,1 % för saxagliptin 5 mg och 6,3 % för placebo.


Undersökningar : I kliniska studier har incidensen av biverkningar i laboratorietester genomgående varit likartad hos patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin jämfört med patienter som behandlats med placebo. En liten minskning i absolut antal lymfocyter observerades. Från en utgångsnivå av absolut antal lymfocyter på i genomsnitt ungefär 2 200 celler/µl, observerades en minskning med ungefär 100 celler/µl jämfört med placebo i den placebokontrollerade poolade analysen. Det genomsnittliga absoluta antalet lymfocyter var stabilt vid daglig dosering i upp till 102 veckor. Minskningen av lymfocytantalet var inte förknippad med kliniskt relevanta biverkningar. Den kliniska signifikansen för denna minskning av lymfocytantalet jämfört med placebo är inte känd.


Metformin

Kliniska prövningsdata och data efter godkännandet

Tabell 4 visar biverkningar per organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna baseras på tillgänglig information från den produktresumé för metformin som finns inom Europeiska unionen.

Tabell 4 Frekvens av biverkningar av metformin som identifierats från kliniska prövningar och data efter godkännandet

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

 

Metabolism och nutrition

Laktatacidos

Mycket sällsynta

Vitamin B12-brist1

Mycket sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Metallisk smak

Vanliga

Magtarmkanalen

Gastrointestinala symtom2

Mycket vanliga

Lever och gallvägar

Leverfunktionsstörningar, hepatit

Mycket sällsynta

Hud och subkutan vävnad

Urticaria, erytem, klåda

Mycket sällsynta

1 Långtidsbehandling med metformin har varit förknippad med minskad vitamin B12-absorption som i mycket sällsynta fall kan leda till kliniskt signifikant vitamin B12-brist (t.ex. megaloblastisk anemi).

2 Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och nedsatt aptit förekommer oftast när behandling påbörjas och upphör i de flesta fall spontant.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns inga data tillgängliga beträffande överdosering av Komboglyze.


Saxagliptin

Saxagliptin har visat sig tolereras väl utan någon kliniskt betydande effekt på QTc-intervall eller hjärtrytm vid orala doser upp till 400 mg dagligen i två veckor (80 gånger rekommenderad dos). Vid en överdosering ska lämplig understödjande behandling sättas in och bestämmas utifrån patientens kliniska status. Saxagliptin och dess huvudmetabolit kan avlägsnas genom hemodialys (23 % av dosen under 4 timmar).


Metformin

En stor överdos av metformin eller åtföljande risker av överdosering kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den effektivaste metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Komboglyze kombinerar två antihyperglykemiska läkemedel med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes: saxagliptin, en dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare och metforminhydroklorid, som tillhör biguanidklassen.


Saxagliptin

Saxagliptin är en högpotent (Ki: 1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare. Hos patienter med typ 2-diabetes, ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP- 4-enzymaktiviteten under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning, resulterade denna DPP-4-hämning till en 2- till 3 gångers ökning av de cirkulerande nivåerna av aktiva inkretinhormoner, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotrop polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökat glukosberoende betacellssvar, vilket resulterade i högre insulin och C-peptidkoncentrationer. Ökningen av insulin från betaceller i pankreas och minskningen av glukagon från alfacellerna i pankreas, var förknippade med lägre koncentrationer av fasteglukos och minskad glukosvariabilitet efter en oral glukosbelastning eller en måltid. Saxagliptin förbättrar glykemisk kontroll genom att minska faste- och postprandiala glukoskoncentrationer hos patienter med typ 2-diabetes.


Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, vilken sänker både den basala och postprandiala glukosnivån i plasma. Det stimulerar inte insulinsutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.


Metformin kan verka via tre mekanismer:

  • genom reduktion av leverns glukosproduktion genom att hämma glukogenes och glykogenolys;

  • genom förbättrat perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i musklerna genom måttlig ökning av insulinkänsligheten;

  • genom fördröjning av intestinal glukosabsorption.


Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att påverka glykogensyntetas. Metformin ökar transportkapaciteten hos specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).


Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins effekt på blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade medellånga till långa kliniska studier: metformin reducerar nivåerna av totalkolesterol, LDL-C och triglycerider.


Klinisk effekt och säkerhet

I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2-diabetes behandlats med saxagliptin.


Saxagliptin i kombination med metformin för glykemisk kontroll

Samtidig administrering av saxagliptin och metformin har studerats hos patienter med typ 2-diabetes som hade otillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin och hos behandlingsnaiva patienter som hade otillräcklig glykemisk kontroll med enbart kost och motion. Behandling med 5 mg saxagliptin en gång dagligen gav kliniskt signifikanta förbättringar av hemoglobin Alc (HbAlc), plasmaglukos vid fasta (FPG) och postprandialt glukos (PPG) jämfört med placebo, i kombination med metformin (initial behandling eller tilläggsbehandling). Reduktionerna i HbAlc sågs i alla subgrupper oavsett kön, ålder, etnicitet och utgångsvärde för BMI (body mass index). Minskningen i kroppsvikt i de behandlingsgrupper som fick saxagliptin i kombination med metformin var jämförbar med minskningen i de grupper som fick enbart metformin. Saxagliptin plus metformin var inte förknippat med signifikanta förändringar i förhållande till utgångsvärdet för fastelipider i serum jämfört med enbart metformin.


Saxagliptin som tillägg till metforminbehandling: En placebokontrollerad 24-veckorsstudie av tillägg till metformin utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 7-10 %) med enbart metformin. Saxagliptin (n=186) gav signifikanta förbättringar av HbAlc, FPG och PPG jämfört med placebo (n=175). Förbättringarna av HbAlc, PPG och FPG efter behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin kvarstod fram till vecka 102. HbAlc-förändringen för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=31) jämfört med placebo plus metformin (n=15) var -0,8 % vid vecka 102.


Saxagliptin två gånger dagligen som tillägg till metforminbehandling: En placebokontrollerad 12-veckorsstudie av tillägg till metformin utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin 2,5 mg två gånger dagligen i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 7-10 %) med enbart metformin. Efter 12 veckor hade saxagliptingruppen (n=74) större genomsnittlig minskning av HbA1c från utgångsvärdet än placebogruppen (n=86) (‑0,6 % respektive ‑0,2 %, en skillnad på ‑0,34 %, för ett genomsnittligt utgångsvärde för HbAc1 på 7,9 % för saxagliptingruppen och 8,0 % för placebogruppen) och större FPG-reduktion (‑13,73 mg/dl mot ‑4,22 mg/dl, men utan statistisk signifikans (p=0,12; 95 % KI [‑21,68; 2,66]).


Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sulfonureid som tillägg till metformin: En 52-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (428 patienter) jämfört med sulfonureid (glipizid, 5 mg titrerat efter behov till 20 mg, genomsnittlig dos 15 mg) i kombination med metformin (430 patienter) hos 858 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 6,5-10 %) med enbart metformin. Den genomsnittliga dosen av metformin var ungefär 1 900 mg i varje behandlingsgrupp. Efter 52 veckor var den genomsnittliga minskningen från utgångsvärdet för HbA1c likartad vid PP-analys (per-protocol) i saxagliptin- och glipizidgrupperna (-0,7 % respektive -0,8 %, genomsnittlig utgångsnivå av HbA1c var 7,5 % i båda grupperna). ITT-analys (intent-to-treat) visade överensstämmande resultat. Minskningen av FPG var något mindre i saxagliptingruppen och det förekom fler utsättningar (3,5 % mot 1,2 %) på grund av bristande effekt baserat på FPG kriterier under studiens första 24 veckor. Saxagliptin ledde även till en signifikant lägre andel patienter med hypoglykemi, 3 % (19 händelser hos 13 patienter) jämfört med 36,3 % (750 händelser hos 156 patienter) för glipizid. Patienter som behandlades med saxagliptin uppvisade en signifikant minskning av kroppsvikten från utgångsvärdet jämfört med en viktökning hos patienter som fick glipizid (-1,1 kg mot +1,1 kg).


Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sitagliptin som tillägg till metformin: En 18-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (403 patienter) jämfört med sitagliptin 100 mg i kombination med metformin (398 patienter) hos 801 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin. Efter 18 veckor var saxagliptin inte underlägset sitagliptin i fråga om genomsnittlig minskning från utgångsvärdet för HbA1c i både PP-analysen (per protocol) och den fullständiga analysen. Minskningarna från utgångsvärdet av HbA1c för saxagliptin och sitagliptin i den primära PP-analysen var -0,5 % (genomsnitt och median) respektive -0,6 % (genomsnitt och median). I den bekräftande fullständiga analysen var de genomsnittliga minskningarna -0,4 % respektive -0,6 % för saxagliptin och sitagliptin, med medianminskningar på -0,5 % i båda grupperna.


Saxagliptin i kombination med metformin som initial behandling: En 24-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten för 5 mg saxagliptin i kombination med metformin som initial kombinationsbehandling till behandlingsnaiva patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 8-12 %). Initial behandling med kombinationen 5 mg saxagliptin plus metformin (n=306) gav signifikanta förbättringar av HbAlc, FPG och PPG jämfört med antingen enbart saxagliptin (n=317) eller metformin (n=313) som initial behandling. Minskningar av HbAlc från studiestart till vecka 24 observerades i alla utvärderade subgrupper som definierats med utgångsvärde för HbAlc, med större minskningar observerade hos patienter med ett utgångsvärde för HbAlc ≥10 % (se tabell 5). Förbättringarna av HbA1c, PPG och FPG efter initial behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin kvarstod fram till vecka 76. Förändringen av HbA1c för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=177) jämfört med metformin plus placebo (n=147) var -0,5 % vid vecka 76.


Saxagliptin som tillägg till behandling med insulin (med eller utan metformin): Totalt 455 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med en fast dos av insulin (medelvärde vid baseline: 54,2 enheter) hos patienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c ≥7,5 % och ≤11 % DCCT standard) med enbart insulin (n=141) eller med insulin i kombination med en fast dos av metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin med eller utan metformin gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG efter 24 veckor jämfört med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin. Likartade reduktioner i HbA1c jämfört med placebo uppnåddes för patienter som fick saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin oberoende av metforminanvändning (‑0,4 % för båda subgrupperna). Förbättringarna i HbA1c från baseline bibehölls i gruppen med saxagliptin som tillägg till insulin jämfört med gruppen med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin vid vecka 52. Förändringen av HbA1c i saxagliptingruppen (n=244) jämfört med placebogruppen (n=124) var ‑0,4 % vid vecka 52.


Saxagliptin som tillägg till kombinationsbehandling med metformin och sulfonureid: Totalt 257 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin (5 mg en gång dagligen) i kombination med metformin plus sulfonureid (SU) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥7 % och ≤10 %). Saxagliptin (n=127) gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG jämfört med placebo (n=128). Förbättringen av HbA1c för saxagliptin jämfört med placebo var ‑0,7 % vid vecka 24.


Saxagliptin som tillägg till behandling med dapagliflozin plus metformin: I en 24‑veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utfördes på patienter med diabetes mellitus typ 2 jämfördes saxagliptin 5 mg med placebo som tilläggsbehandling för individer med HbA1c 7‑10,5 % som behandlades med dapagliflozin (SGLT2‑hämmare) och metformin. Patienter som slutförde den inledande 24‑veckorsstudieperioden var kvalificerade att delta i en kontrollerad 28 veckor lång studieförlängning (52 veckor).


Individer som behandlades med saxagliptin som tillägg till dapagliflozin och metformin (n=153) uppnådde statistiskt signifikant (p‑värde < 0,0001) större reduktioner av HbA1c jämfört med gruppen som fick placebo som tillägg till dapagliflozin plus metformin (n=162) vid 24 veckor (se tabell 5). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 hade bibehållits vid vecka 52. Säkerhetsprofilen för saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin i den långvariga behandlingsperioden var förenlig med den som observerades i 24‑veckorsbehandlingsperioden i denna studie och i prövningen i vilken saxagliptin och dapagliflozin gavs tillsammans som tilläggsbehandling till patienter som behandlades med metformin (beskrivs nedan).


Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %: Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 % vid vecka 24 var högre i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin, 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) jämfört med gruppen placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 bibehölls vid vecka 52.

Tabell 5 Viktiga effektresultat från placebokontrollerade studier med kombinationsbehandling med saxagliptin och metformin

 

Genom-snittligt utgångs-värde för HbA1c (%)

Genomsnittligt utgångsvärde för HbA1c (%)

Placebokorrigerad genomsnittlig förändring av HbA1c (%) (95 % KI)

Studier på tillägg till/initial kombination med metformin

24 veckor

   

Saxa 5 mg dagligt tillägg till metformin; Studie CV181014 (n=186)

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0; -0,6)2

Saxa 5 mg daglig initial kombination med metformin; Studie CV1810393




Total population (n=306)

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7; -0,4)4

Utgångsvärde HbA1c ≥10 % strata (n=107)

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9; -0,3)5

12 veckor

   

Saxa 2,5 mg tillägg två gånger dagligen till metformin; Studie CV181080 (n=74)

7,9

-0,6

0,3 (-0,6; 0,1)6

Studier på tillägg till/kombination med ytterligare behandlingar

Tillägg till insulin (+/- metformin)

   

Saxa 5 mg dagligen, Studie CV181057:


8,7

-0,7

-0,4 (-0,6; -0,2)2

Total population (n=300)

   

24 veckor

   

Saxa 5 mg dagligt tillägg till metformin plus sulfonureid:

Studie D1680L00006 (n=257)


Saxa 5 mg dagligt tillägg till metformin plus dapagliflozin:

Studie CV181168 (n=315)

8,4




7,9

−0,7




-0,5

−0,7 (−0,9; −0,5)2




–0,4 (–0,5, –0,2)7

n = randomiserade patienter

1 Justerad genomsnittlig förändring från studiestart justerat för utgångsvärde (ANCOVA).

2 p<0,0001 jämfört med placebo.

3 Metformin titrerades upp från 500 till 2 000 mg per dag beroende på tolerans.

4 Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin 5 mg + metformin och enbart metformin (p<0,0001).

5 Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin 5 mg + metformin och enbart metformin (p<0,0001).

6 p-värde = 0,0063 (jämförelser mellan grupper signifikanta vid α = 0,05)

7Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin+dapagliflozin+metformin och dapagliflozin+metformin (p < 0,0001).


Tillägg av saxagliptin och dapagliflozin till metforminbehandling: Totalt 534 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 och otillräcklig glykemisk kontroll på enbart metformin (HbA1c 8 %‑12 %), deltog i denna 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, aktiv komparator‑kontrollerade prövning för att jämföra kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin, i motsats till saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin. Patienter randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper till att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo som tillägg till metformin, eller dapagliflozin 10 mg och placebo som tillägg till metformin.


Gruppen som fick saxagliptin och dapagliflozin uppnådde signifikant större reduktioner av HbA1c jämfört med antingen saxagliptingruppen eller dapagliflozingruppen vid 24 veckor (se tabell 6).


Tabell 6 HbA1c vid vecka 24 i aktivt kontrollerad studie där man jämförde kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin med antingen saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin

Effektparameter

Saxagliptin 5 mg

+ dapagliflozin 10 mg

+ metformin
N=179
2

Saxagliptin 5 mg

+ metformin

N=1762

Dapagliflozin 10 mg

+ metformin

N=1792

HbA1c (%) vid vecka 241

Baseline (genomsnitt)

8,93

9,03

8,87

Förändring från baseline (justerat genomsnitt3)
(95 % konfidensintervall [CI])

‑1,47
(‑1,62, ‑1,31)

‑0,88
(‑1,03, ‑0,72)

‑1,20
(‑1,35, ‑1,04)

Differens från saxagliptin + metformin (justerat genomsnitt3)
(95 % CI)

‑0,594
(‑0,81, ‑0,37)

Differens från dapagliflozin + metformin (justerat genomsnitt3)
(95 % CI)

‑0,275
(‑0,48, ‑0,05)

1LRM = Longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före akutläkemedel).

2Randomiserade och behandlade patiener med effektmätningar vid baseline och minst 1 gång efter baseline.

3Minstakvadratgenomsnitt justerat för baselinevärde.

4p‑värde < 0,0001.

5p‑värde = 0,0166.


Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %: I gruppen med kombination av saxagliptin och dapagliflozin, uppnådde 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) av patienterna HbA1c‑nivåer på mindre än 7 % jämfört med 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) av patienterna i saxagliptingruppen och 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) av patienterna i dapagliflozingruppen.


Saxagliptinstudie för bedömning av kärlhändelser registrerade hos patienter med diabetes mellitus-trombolys vid hjärtinfarkt (SAVOR): SAVOR var en studie som undersökte hjärt-kärlhändelser hos 16 492 patienter med HbA1c ≥6,5 % och <12 % (12 959 med fastställd kardiovaskulär sjukdom; 3 533 med endast multipla riskfaktorer) som randomiserades till att få saxagliptin (n=8 280) eller placebo (n=8 212) som tillägg till lokal standardbehandling av HbA1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationen inkluderade de som var ≥65 år (n=8 561) och ≥75 år (n=2 330) med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (13 916) liksom måttligt (n=2 240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.


Det primära säkerhetsmåttet (non-inferiority) och effektmåttet (superiority) var ett sammansatt resultatmått bestående av tiden till första förekomst av någon av följande större hjärt-kärlhändelser (Major Adverse CV Events, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal ischemisk stroke.


Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 2 år uppnådde prövningen sitt primära säkerhetsmått som visade att saxagliptin inte ökade den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2-diabetes jämfört med placebo när saxagliptin adderades till aktuell bakgrundsbehandling.


Ingen nytta gällande MACE eller totalmortalitet observerades.


Tabell 7 Primära och sekundära kliniska resultatmått efter behandlingsgrupp i studien SAVOR*

Resultatmått

Saxagliptin

(n=8 280)

Placebo(n=8 212)

Riskkvot(95 % KI)

Försökspersoner med händelsern (%)

Händelse-frekvens per 100 patientår

Försökspersonermedhändelser

n (%)

Händelse-frekvens per 100 patientår

Primärt sammansatt resultatmått: MACE

613

(7,4)

3,76

609

(7,4)

3,77

1,00

(0,89; 1,12)‡,§#,

Sekundärt sammansatt resultatmått: MACE plus

1 059

(12,8)

6,72

1 034

(12,6)

6,60

1,02

(0,94; 1,11)

Mortalitet av alla orsaker

420

(5,1)

2,50

378

(4,6)

2,26

1,11

(0,96; 1,27)

*ITT (intent-to-treat)-population.

Riskkvot justerad efter njurfunktionskategori vid baseline och kategori för kardiovaskulär sjukdomsrisk vid baseline.

p-värde <0,001 för non-inferiority (baserat på riskkvot <1,3) jämfört med placebo.

§p-värde = 0,99 för superiority (baserat på riskkvot <1,0) jämfört med placebo.

#Händelser ackumulerades jämnt över tid och händelsefrekvenser för saxagliptin och placebo skiljde sig inte märkbart över tid.

Signifikans inte testad.


En komponent av det sekundära sammansatta resultatmåttet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %) med nominell statistisk signifikans (dvs. utan justering för test av flera resultatmått) till förmån för placebo [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,07; 1,51); p=0,007]. Kliniskt relevanta faktorer som var prediktiva för ökad relative risk med saxagliptinbehandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Försökspersoner med högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, oberoende av behandlingsarm, kunde identifieras med kända riskfaktorer för hjärtsvikt såsom anamneshjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline. Försökspersoner som fick saxagliptin och som hade en anamneshjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline hade dock ingen ökad risk jämfört med placebo i de primära eller sekundära sammansatta resultatmåtten eller för mortalitet av alla orsaker.


Ett annat sekundärt resultatmått, totalmortalitet, inträffade med en frekvens på 5,1 % i saxagliptingruppen och 4,6 % i placebogruppen (se tabell 7). Dödsfall på grund av hjärt-kärlsjukdomar var lika fördelade över behandlingsgrupperna. Det fanns en numerisk obalans för dödsfall som inte berodde på hjärt-kärlsjukdomar, med fler händelser för saxagliptin (1,8 %) än för placebo (1,4 %) [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,00, 1,62); P = 0,051].


HbA1c var lägre med saxagliptin jämfört med placebo i en explorativ analys.


Metformin

Den prospektiva randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den långsiktiga fördelen med intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter behandlingssvikt med enbart kost visade:


  • en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 händelser/1 000 patientår) jämfört med enbart kost (43,3 händelser/1 000 patientår), p=0,0023, och jämfört med de kombinerade grupperna med sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 händelser/1 000 patientår), p=0,0034;

  • en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 händelser/1 000 patientår, enbart kost 12,7 händelser/1 000 patientår, p=0,017;

  • en signifikant minskning av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 händelser/1 000 patientår jämfört med enbart kost 20,6 händelser/1 000 patientår, (p=0,011), och jämfört med de kombinerade grupperna med sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 händelser/1 000 patientår (p=0,021);

  • en signifikant minskning av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 händelser/1 000 patientår, enbart kost 18 händelser/1 000 patientår, (p=0,01).


Äldre population

I subgrupper med försökspersoner över 65 år och över 75 år från SAVOR-studien överensstämde effekt och säkerhet med den totala studiepopulationen.


GENERATION var en 52-veckorsstudie av glykemisk kontroll hos 720 äldre patienter, där genomsnittsåldern var 72,6 år; 433 försökspersoner (60,1 %) var <75 år och 287 försökspersoner (39,9 %) var ≥75 år. Det primära resultatmåttet var andelen patienter som uppnådde HbA1c<7 % utan bekräftad eller svår hypoglykemi. Det verkade inte finnas någon skillnad i procentuell andel patienter som svarade: 37,9 % (saxagliptin) och 38,2 % (glimepirid) uppnådde det primära resultatmåttet. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (44,7 %) jämfört med glimepiridgruppen (54,7 %) uppnådde HbA1c-målet på 7,0 %. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (1,1 %) jämfört med glimepiridgruppen (15,3 %) upplevde en bekräftad eller svår hypoglykemisk händelse.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Komboglyze för alla grupper av den pediatriska populationen för diabetes mellitus typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Resultaten av bioekvivalensstudier på friska försökspersoner visade att Komboglyze kombinationstabletter är bioekvivalenta med samtidig administrering av motsvarande doser av saxagliptin och metforminhydroklorid som individuella tabletter.


Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna hos de individuella aktiva substanserna i Komboglyze.


Saxagliptin

Farmakokinetiken för saxagliptin och dess huvudmetabolit var likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2-diabetes.


Absorption: Saxagliptin absorberades snabbt efter oral administrering vid fasta, och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av saxagliptin och dess huvudmetabolit uppnåddes inom 2 respektive 4 timmar (Tmax). Cmax- och AUC-värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med stegringen av saxagliptindosen och denna dosproportionalitet observerades vid doser upp till 400 mg. Efter en oral enkeldos om 5 mg saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC värdena i plasma för saxagliptin och dess huvudmetabolit 78 ng•h/ml respektive 214 ng•h/ml. Motsvarande Cmax -värden i plasma var 24 ng/ml respektive 47 ng/ml. Försökspersonernas intraindividuella variationskoefficienter för saxagliptin var mindre än 12 % för Cmax och AUC.


Hämningen av plasma DPP-4-aktivititeten med saxagliptin under minst 24 timmar efter oral administrering av saxagliptin beror på hög potens, hög affinitet och förlängd bindning till det aktiva bindningsstället.


Interaktion med mat

Mat hade en relativt måttlig effekt på farmakokinetiken för saxagliptin hos friska försökspersoner. Administrering tillsammans med mat (en fettrik måltid) resulterade inte i några förändringar av Cmax för saxagliptin och i 27 % ökning av AUC jämfört med fasta. Tiden för saxagliptin att uppnå Cmax (Tmax) ökade med ungefär 0,5 timmar med mat jämfört med fasta. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla.


Distribution: Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum för saxagliptin och dess huvudmetabolit är försumbar. Därmed förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion) påverka fördelningen av saxagliptin.


Metabolism: Biotransformationen av saxagliptin medieras främst av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saxagliptins huvudmetabolit är också en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare, hälften så potent som saxagliptin.


Eliminering: Värdena för den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för saxagliptin och dess huvudmetabolit är 2,5 timmar respektive 3,1 timmar och det genomsnittliga t1/2-värdet för DPP-4-hämning i plasma var 26,9 timmar. Saxagliptin elimineras både via njurar och lever. Efter en enkeldos av 50 mg 14C saxagliptin, utsöndrades 24 %, 36 % och 75 % av dosen i urinen som saxagliptin, dess huvudmetabolit respektive total radioaktivitet. Genomsnittligt njurclearance för saxagliptin (ca 230 ml/min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (ca 120 ml/min), vilket tyder på viss aktiv njurutsöndring. För huvudmetaboliten var värdena för njurclearance jämförbara med den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten. Totalt 22 % av den administrerade radioaktiviteten återfanns i feces, vilket representerar den fraktion av saxagliptindosen som utsöndras via gallan och/eller icke-absorberat läkemedel från mag-tarmkanalen.


Linjäritet: Cmax och AUC för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med saxagliptindosen. Ingen nämnvärd ackumulering av vare sig saxagliptin eller dess huvudmetabolit observerades vid upprepad dosering en gång dagligen vid någon dosnivå. Inget dos eller tidsberoende clearance observerades för saxagliptin och dess huvudmetabolit vid behandling med saxagliptin en gång dagligen i 14 dagar vid doser från 2,5 mg till 400 mg.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: En öppen enkeldosstudie utfördes för att utvärdera farmakokinetiken för en 10 mg oral dos av saxagliptin hos försökspersoner med olika grad av kroniskt nedsatt njurfunktion i jämförelse med försökspersoner med normal njurfunktion. Studien omfattade patienter med nedsatt njurfunktion som klassificerats på basis av kreatininclearance som mild (cirka GFR ≥ 45 till < 90 ml/min), måttlig (cirka GFR ≥ 30 till < 45 ml/min) eller svår (cirka GFR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Exponeringen för saxagliptin var 1,2, 1,4 respektive 2,1 gånger högre och exponeringen för BMS-510849 var 1,7, 2,9 respektive 4,5 gånger högre än den som observerats hos försökspersoner med normal njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion: Hos försökspersoner med lindrigt (Child-Pugh Class A), måttligt (Child-Pugh Class B) eller gravt (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunktion var exponeringen för saxagliptin 1,1, 1,4 respektive 1,8 gånger högre och exponeringen för BMS-510849 var 22 %, 7 % respektive 33 % lägre än den som observerats hos friska försökspersoner.


Äldre (≥65 år): Äldre patienter (65-80 år) hade ungefär 60 % högre AUC för saxagliptin än yngre patienter (18-40 år). Detta anses inte vara kliniskt betydelsefullt och därför rekommenderas inga dosjusteringar för detta läkemedel baserat på enbart ålder.


Metformin

Absorption: Efter en oral dos av metformin uppnås tmax efter 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet för en 500 mg metformintablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en oral dos var den icke absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30 %.


Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är icke linjär. Vid vanliga metformindoser och doseringsintervall uppnås steady state för plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa är i allmänhet lägre än 1 μg/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte metformins maximala plasmanivåer (Cmax) 4 μg/ml, inte ens vid maximala doser.


Interaktion med mat: Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg sågs 40 % lägre maximala plasmakoncentrationer, 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den kliniska relevansen för denna minskning är inte känd.


Distribution: Plasmaproteinbindningen är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. Maximal koncentration i blod är lägre än i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig Vd låg på 63-276 l.


Metabolism: Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.


Eliminering: Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en oral dos är den skenbara, terminala elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskar renalt clearance i förhållande till kreatininclearance och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till ökade nivåer av metformin i plasma.

Prekliniska uppgifter

Samtidig administrering av saxagliptin och metformin

En 3 månadersstudie på hund och studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin har genomförts med kombinationen saxagliptin och metformin.


Samtidig administrering av saxagliptin och metformin till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen var varken embryoletalt eller teratogent i någon art när det testades vid doser som gav systemisk exponering (AUC) på upp till 100 respektive 10 gånger de högsta rekommenderade humana doserna (RHD; 5 mg saxagliptin och 2 000 mg metformin) hos råtta, och 249 och 1,1 gånger RHD hos kanin. Hos råtta var utvecklingstoxicitet begränsad till en ökad förekomst av försenad ossifikation (”vågformiga revben”); åtföljande toxicitet hos modern var begränsad till viktminskningar på 5-6 % under loppet av gestationsdag 13 till 18, och relaterade minskningar i moderns matkonsumtion. Hos kanin tolererades samtidig administrering dåligt hos många mödrar, vilket resulterade i död, dödlighet eller abort. Bland överlevande mödrar med utvärderingsbara kullar var dock toxiciteten hos mödrarna begränsad till marginella minskningar i kroppsvikt under loppet av gestationsdag 21 till 29, och åtföljande utvecklingstoxicitet hos dessa kullar var begränsad till minskningar i fostrets kroppsvikt på 7 %, och en låg incidens av försenad ossifikation av fostrets hyoid.


En 3-månaders studie på hund genomfördes med kombinationen saxagliptin och metformin. Ingen kombinationstoxicitet observerades vid AUC exponeringar på 68 och 1,5 gånger RHD för saxagliptin respektive metformin.


Inga djurstudier har genomförts med den kombination av läkemedel som ingår i Komboglyze för att utvärdera karcinogenes, mutagenes eller försämrad fertilitet. Följande data baseras på resultaten i studierna med saxagliptin och metformin var för sig.


Saxagliptin

Hos cynomolgusapa gav saxagliptin upphov till reversibla hudlesioner (sårskorpor, sår och nekros) på extremiteter (svans, tår, scrotum och/eller näsa) vid doser ≥3 mg/kg/dag. Dosnivån utan observerade effekt (NOEL) avseende hudlesioner är 1 respektive 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetabolitern vid rekommenderad human dos (RHD) på 5 mg/dag .


Den kliniska relevansen för hudlesionerna är inte känd, men kliniska korrelationer till hudlesionerna hos apor har inte observerats hos människa i kliniska prövningar med saxagliptin.


Immunrelaterade tecken på minimal, icke-progressiv lymfoid hyperplasi i mjälte, lymfknutor och benmärg utan skadliga följder har rapporterats hos alla arter vid exponering från 7 gånger RHD.


Saxagliptin gav upphov till gastrointestinal toxicitet hos hund, inkluderade blodig/slemmig avföring och enteropati vid högre doser i en nivå utan observerade effekter som var 4 och 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD.


Saxagliptin var inte genotoxiskt i en uppsättning av konventionella in vitro- och in vivo- studier. Ingen karcinogenicitet observerades vid karcinogenicitetsförsök på mus och råtta under två år.


Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser som gav tydliga tecken på toxicitet. Saxagliptin var inte teratogent vid några av de doser som utvärderats för råtta eller kanin. Vid höga doser till råtta orsakade saxagliptin minskad ossifikation (en utvecklingsförsening) av bäcken hos foster och minskad fostervikt (vid doser som var toxiska för modern), vid en dosnivå utan observerad effekt (NOEL) som var 303 och 30 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Hos kanin var effekterna av saxagliptin begränsade till mindre skelettförändringar som endast observerades vid doser som var toxiska för modern (dosnivån utan observerad effekt var 158 och 224 gånger högre än den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade saxagliptin minskad vikt hos ungarna vid doser som var toxiska för modern med en dosnivå utan observerad effekt som var 488 och 45 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.


Metformin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Innehåll

Varje tablett Komboglyze 2,5 mg/850 mg innehåller: 2,5 mg saxagliptin (som hydroklorid) och 850 mg metforminhydroklorid, povidon K30, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, makrogol 3350, titandioxid (E171), talk (E553b), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), shellack, indigokarmin-aluminiumlack (E132)


Varje tablett Komboglyze 2,5 mg/1 000 mg innehåller: 2,5 mg saxagliptin (som hydroklorid) och 1 000 mg metforminhydroklorid, povidon K30, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, makrogol 3350, titandioxid (E171), talk (E553b), gul järnoxid (E172), shellack, indigokarmin-aluminiumlack (E132)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Metformin

Miljörisk: Användning av metformin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Metformin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Metformin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 23.4 µg/L / 100 µg/L = 0.23

PEC/PNEC ≤ 1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) =total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles).

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 155977.33 kg

R = 0 

PEC = 1.5 x 10-6 x 155977.33 x (100-0) = 23.4 µg/L


Metabolism

Metformin hydrochloride is excreted unchanged in the urine. No metabolites have been identified in humans (Ref. 2).

Ecotoxicity data


Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

ErC50 – Based on Growth Rate

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Alga

OECD 201

72 h

>100 mg/L

3

NOEC – Based on

Growth Rate

100 mg/L

NOEC – Based on

Growth Rate

Note 1

Unknown

Green Alga

99.5 mg/L

4

EC50 – Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

FDA 4.08

48 h

130 mg/L

5

NOEC - Based on Immobilisation

78 mg/L

NOEC – Based on Survival, Reproduction and Growth Rate

OECD 211

21 d

67 mg/L

6

NOEC – Based on Survival, Reproduction and Growth Rate

Note 2

54.1 mg/L

4

NOEC – Based on Reproduction

Ceriodaphnia dubia

Water Flea

ISO 20665

7 d

1 mg/L

LC50

Lepomis macrochirus

Bluegill sunfish

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

>982 mg/L

7

NOEC – Based on lack of mortality and abnormal effects

982 mg/L

NOEC – Based on hatch, survival, standard length and dry weight

Pimephales promelas

Fathead Minnow 

OECD 210

32 d

10 mg/L

8

NOEC – Based on hatch, survival, standard length and dry weight

Note 3

2.2 mg/L

6

NOEC – based on hatch, survival, standard length and dry weight

Note 1

Danio rerio

Zebra fish

11.1 mg/L

NOEC - Based on emergence and development rate

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

100 mg/kg (dry weight)

9

NOEC - Based on emergence and development rate

>100 mg/kg

(dry weight)

Microbial Inhibitory Concentartion (MIC)

Anabaena flos-aquae

Nitrogen fixing bluegreen algae

FDA 4.02

-

100 mg/L

10

NOEC – Based on growth inhibition

80 mg/L

Microbial Inhibitory Concentartion (MIC)

Azobacter chroococcum

Nitrogen fixing Bacterium

800 mg/L

NOEC – Based on growth inhibition

400 mg/L

NOEC – Based on growth inhibition

Aspergillus clavatus

Fungi

1000 mg/L

Penicillium canescens

Chaetomium globosum

Pseudomonas fluorescens

Bacterium

Bacillus megaterium

Note 1 - Geometric average (GA) of 2 data points

Note 2 - Geometric average (GA) of 4 data points

Note 3 - Geometric average (GA) of 3 data points


PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests have been undertaken for species from three tropic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on results from the assessment of water flea (Ceriodaphnia dubia) study, NOEC = 1 mg/L, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).


PNEC = 1000 µg/L/10 = 100 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 23.4 / 100 µg/L = 0.23 µg/L, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase “Use of metformin hydrochloride has been considered to result in low environmental risk.”.


In Swedish: ”Användning av metforminhydroklorid har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Percentage Aerobic Biodegradation

FDA 3.11

10 mg/L

28 d

0.6%

Not readily biodegradeable

12

Dissipation Half-life

OECD 308

1.0 mg/L (High Organic Matter Sediment)

102 d

DT50 = 6.59 days

(Total System)

13

1.0 mg/L (Low Organic Matter Sediment)

DT50 = 55.0 days

(Total System)

Hydrolysis Half-life

FDA 3.09

-

5 d

pH 5 = 0%

pH 7 & pH 9 = 1%

T1/2 = 25°C ≥ 1 year

14

Photolysis % deagradation and half -life

FDA 3.10

-

5 d

84.9 % (parent)

T1/2 28.3 days (Estimated)

15

Biodegradation


Results from the aerobic biodegradation test (Ref. 12), showed that metformin hydrochloride is not readily biodegradable.


Evidence from the OECD 308 study (Ref. 13) is that metfromin hydrochloride is likley to dissipate from the aqueous phase and partition into the sediment phase.


High organic matter (HOM) sediment system:


The average mass balance ranged from 93.3 – to 100.2% of applied radioactivity (AR) throughout the 102-day study. The AR declined rapidly in the water phase, by Day 14 26.3% and by Day 27 only 4.5% remained, with < 1% of the initial concentration remaining in the water phase by Day 102. At the end of the test, Day 102, 13.1% of the AR was associated with the sediment. Despite the investigation of a number of different extraction solvents (acetoniltrile: purified reagent water: concentrated hydrochloric acid), 12.8% remained non-extractable.


Metformin hydrochloride was extensively biodegraded, the cumulative amount of 14CO2 evolved was 64% of AR by Day 27. The total system half-life was 6.59 days.


In the water and the sediment combined, two degradation products were present at >10% AR at Day 14. However, these were transient degradation products and neither was detected from Day 56 onwards. These were not considered further.


Low organic matter (LOM) sediment system:


The average mass balance ranged from 93.3 – to 103.9% of AR. Dissipation of the radioactivity from the water to the sediment was slower than that observed in the HOM test vessels, with 28.8% remaining in the water phase at Day 14, and 11.2% remaining at Day 102. Very little mineralisation was observed (3.2% at Day 102). The radioactivity in the test vessel remained associated with the sediment. At Day 14, 73.6% remained associated with the sediment, of which 30.7% of the AR was extractable. At Day 102, 81.5% of the AR was associated with the sediment in the low organic matter (LOM) vessels, however the extractable fraction had decreased to 14.0% of the AR.


Extractability of metformin hydrochloride was good. The proporotion of radioactivity associated with the non-extractable residues (NER) increased throughout the study, 68% AR at Day 102. The NER are considered non-bioavailable and therefore removed in the calculation of the LOM DT50 value. The total system half-life was 55 days.


Differences in the two systems can be explained by the fact that the degradation of metformin hydrochloride is believed to depend on the specific microorganisms in the HOM matrix at the time of dosing the can use metformin hydrochloride as a carbon source and subsequently biodegrade metformin hydrochloride, whereas the microorganisms in the LOM matrix do so to a lower extent. Additionally, the HOM sediment system had a higher microbial biomass which may also contribute to a higher amount of biodegradation in the HOM systems versus the LOM system.


Based on the data above, metformin hydrochloride is not predicted to be readily biodegraded during wastewater treatment. However, there is evidence that metformin hydrochloride will degrade within the aquatic environment, both in biotic and abiotic transformation (FDA 3.10 and OECD 308).


Based on the above, the phrase “Metformin hydrochloride is slowly degraded in the environment.” has been assigned.


In Swedish: “Metforminhydroklorid bryts ner långsamt i miljön.” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Metformin hydrochloride has has no significant bioaccumulation potential, as indicated by the low Log Kow (Log Kow = -1.43). Therefore the statement “Metformin hydrochloride has low potential for bioaccumulation” has been assigned.
 

In Swedish: ”Metforminhydroklorid har låg potential att bioackumuleras.” under the heading ”Bioackumulering”.



Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Substance Conditions

Result

Ref.

Solubility Water 

Unknown

25oC

300.5 mg/L

16

Partition Coefficient

Octanol-Water 

Unknown

-

Log Kow = -1.43

Sorption/Desorption

FDA 3.08

Wareham activated sludge

Kd = 10.3

Koc = 32.1

17


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (Version 3.0). February 2016.


  2. Summary of Product Characteristics for Komboglyze Film-Coated Tablets. Accessed 21st April 2016, and available at Link to document EMA


  3. Hoberg, J., Metformin Hydrochloride - Acute Toxicity to the Freshwater Green Alga,Pseudokirchneriella subcapitata OECD 201, Springborn Smithers Laboratories, Inc.:Report No. 12534.6219, 2007.


  4. Environmental Risk Assessment for metformin and its transformation product guanylurea in surface water. Caldwell.D, et al. SETAC Europe 24th Annual Meeting, Basle, Switzerland, May 11th–15th, 2014.


  5. Hicks, S. L.; Acute Toxicity of Metformin HCl to Daphnia magna ABC Laboratories, Inc. Report No. 41778, Jul 14, 1994.


  6. Putt, A., Metformin Hydrochloride - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas Daphnia magna, Under Static-Renewal Conditions OECD 211, Springborn Smithers Laboratories, Inc.: Report No. 12534.6220, 2007.


  7. Sword M. Static Acute Toxicity of Metformin HCl to Bluegill (Lepomis macrochirus) ABC Laboratories, Inc. Report number 41779, July 1994.


  8. York, D., Metformin (BMS 207150) – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), Following OECD Guideline 210. Smithers Viscient: Report No. 12534.6394, 2012.


  9. Bradley, M., Metformin Hydrochloride – Toxicity Test with Sediment-Dwelling Midges (Chironomous riparius) Under Static Conditions, Following OECD Guideline 218. Smithers Viscient: Report No. 12534.6396, 2011.


  10. Wood, J.; Microbial Growth Inhibition with Metformin HCl, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41776, Jul 13, 1994.


  11. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. May 2008.


  12. Bielefeld, T.A.; Aerobic Biodegradation of 14C-Metformin HCl in Water, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41775, Aug 10, 1994.


  13. McKnight, C. [14C]Metformin Hydrochloride [14C](BMS 201750) – Aerobic

    Transformation in Aquatic Sediments Following OECD Guideline 308. Smithers

    Viscient: Report No. 12534.6398, 2011.


  14. Hallberg, C.; Hydrolysis of Metformin HCl as a function of pH, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41774, Aug 10, 1994.


  15. Putman, K.; Determination of the Aqueous Photodegradation of 14C-Metformin HCl, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41950, Aug 11, 1994.


  16. AstraZeneca Environmental Risk Assessment of Saxagliptin/Metformin Fixed Dose Combination [CV.000-594-251], June 2010.


  17. Sorption / Desorption Springborn Smithers Laboratories FDA-3.08 12534.6221. July 2007.


Saxagliptin

Miljörisk: Användning av saxagliptin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Saxagliptin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Saxagliptin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.00047 µg/L / 950 µg/L

PEC/PNEC = 4.9 x10-7


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A*(100-R)

A (kg/year) = 3.1354 kg = total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation). R = 0.

P = number of inhabitants in Sweden =9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (Ref 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (Ref 1) (Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


PEC = 1.5 * 10-6 *3.1354*(100-0) = 0.00047 µg/L


Metabolism and excretion

Saxagliptin is extensively metabolised in humans to numerous metabolites (Ref 2). Saxagliptin is excreted in urine and faeces together with the primary metabolite BMS-510849. This metabolite has approximately half of the pharmacological activity of saxagliptin in in vitro studies and is believed to contribute to the effects of saxagliptin in vivo (Ref 3). Overall, following oral administration (Ref 1) saxagliptin accounted for 34.1% of the excreted dose (urine + faeces) and BMS-510849 accounted for 36.6% of excreted dose (urine + faeces).


Ecotoxicity Data

Study

Result

Reference

Activated sludge, respiration inhibition test, OECD 209

3 hour NOEC (EC10) = 821 mg/L

3 hour EC50 > 1000 mg/L

4

Acute Toxicity to Zebra Fish, Danio rerio, OECD 203

96 hour NOEC (mortality) = 45 mg/L

96 hour LC50 (mortality) > 91 mg/L

5

Toxicity to green algae, Pseudokirchneriella subcapitata, OECD 201

72 hour NOEC (growth rate) = 21 mg/L

72 hour EC50 (growth rate) > 140 mg/L

72 hour NOEC (biomass) = 8.5 mg/L

72 hour EC50 (biomass) = 91 mg/L

6

Chronic toxicity to Daphnia magna, OECD 211

21 day LOEC (survival, reproduction and length) = 94 mg/L

21 day NOEC (survival, reproduction and length) = 35 mg/L

7

Fish Early-Life Stage Toxicity with Pimephales promelas, OECD 210

32 day LOEC (hatch, survival, weight and length) > 9.5 mg/L

32 day NOEC (hatch, survival, weight and length) = 9.5 mg/L

8

EC50 50% Effect Concentration

LOEC Lowest Observed Effect Concentration

NOEC No Observed Effect Concentration


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels. Therefore, the PNEC is based on the lowest No Observed Effect Concentration (NOEC), 9.5 mg/L (Fish Early-Life Stage Toxicity with Pimephales promelas), and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref 9)


PNEC = 9.5 mg/L/10

= 950 µg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00047 µg/L /950 µg/L

PEC/PNEC = 4.9 x10-7


The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase. As the PEC:PNEC ≤0.1 the phrase ’Use of saxagliptin has been considered to result in insignificant environmental risk’ has been assigned.


In Swedish: Användning av saxagliptinhydroklorid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan


Environmental Fate Data

Study

Result

Reference

Aerobic biodegradation, OECD 310

The mean ultimate biodegradation value based on CO2 evolution peaked at 5.90% of theoretical at Day 28.

Not readily biodegradable.

10

Adsorption/desorption to sediments, soils and sludge, OECD 106

5 Soils

Mean % Adsorption = 70.5% ± 9.51%

Mean Kd (ads) = 13.7 ± 6.63

Mean Koc = 700 ± 327

Activated sewage sludge

Mean % Adsorption = 8.8%

Mean Kd = 19.6

Mean Koc = 71.6 

11

Aerobic transformation in aquatic sediment systems, OECD308

  • Mass balance 92-103.7% of applied radioactivity

  • The half-lives (DT50) in the water 18.0 - 23.2 days

  • The half-lives (DT50) in the total system ranged 20-31.5 days

  • Four major metabolites, each accounting of >10% of the applied radioactivity

12

Biodegradation


Saxagliptin cannot be classified as readily biodegradable (Ref 10) and, in domestic sewage, is unlikely to partition to the sludge solids during wastewater treatment (Ref 11).


The rate of aerobic and anaerobic transformation of [14C]Saxagliptin (Red 12) was studied in four sediments varying in pH, textural characteristics, organic matter content and microbial content (Goose River aerobic, Golden Lake aerobic, Goose River anaerobic and Golden Lake anaerobic sediments) with associated overlying waters for 102 Days.


The half-life (DT50) of saxagliptin in the water fraction ranged from 18.0 to 23.2 days in the aerobic and anaerobic test systems.


By Day 102 approximately 40-70% of the applied radioactivity was associated with the sediment, with 20-30% of the applied radioactivity extractable. Sediment samples were extracted twice using acetonitrile:water (80:20) and once with acetonitrile:water:concentrated hydrochloric acid (80:20:0.1). The half-life of saxagliptin in the total water/sediment test systems ranged from 20.0 to 31.5 days for the aerobic and anaerobic test systems.


Four major degradation products (>10% of the applied radioactivity) were observed at HPLC retention times of approximately 13, 18, 20 and 22 minutes for the aerobic and anaerobic test systems. Characterisation of these metabolites was performed by HPLC/MS/MS. The cumulative amount of evolved 14CO2 was 2% of the applied radioactivity in each of the test systems. Less than 0.5% of the applied radioactivity was detected as volatile organics in the aerobic and anaerobic test systems and as 14CH4 in the anaerobic test systems.


The total system half-life was ≤32 days; therefore the phrase ‘saxagliptin is degraded in the environment’ has been assigned.


In Swedish: saxagliptinhydroklorid bryts ned i miljön.


Bioaccumulation Data


Saxagliptin is ionisable (pKa 7.2), therefore the Log Dow was determined across the environmentally relevant pH-range. The Log Dow values are low; as such saxagliptin has no significant bioaccumulation potential and the phrase ‘Saxagliptin has low potential for bioaccumulation’ has been assigned.


In Swedish: saxagliptinhydroklorid har låg potential att bioackumuleras


Physical Chemistry Data

Study

Result

Reference

Octanol/water partition coefficient, OECD 107

Log Dow at pH 4 = -1.74

Log Dow at pH 8.2 = 0.114

Log Dow at pH 9 = 0.169

13

Hydrolysis, OECD 111

DT50 at pH 7, 20oC = 34.5 days

DT50 at pH 9, 20oC = 41.0 days 

14


References

  1. ECHA [European Chemicals Agency] 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016.

    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf

  2. 930016961. Comparative Biotransformation of [14C]Saxagliptin after Oral Administration to Bile-Duct Cannulated Rats, Intact Rats, Dogs, Monkeys, and Humans. Bristol-Myers Squibb Company Internal Report 930016961, 2007.

  3. 930008287. In Vitro Potency and Specificity of BMS-477118 and Its Metabolite BMS-510849. Bristol-Myers Squibb Company Internal Report 930008287, 2004.

  4. 12534.6296. McLaughlin, S., Saxagliptin (BMS 477118-11) – Determination of Activated Sludge Respiration Inhibition. Report No. 12534.6296, 2007.

  5. 12534.6322. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Acute Toxicity to Zebra Fish (Brachydanio rerio), Under Static Conditions Following OECD Guideline Number 203. Report No. 12534.6322, 2008.

  6. 12534.6297. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Toxicity to the Freshwater Green Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 12534.6297, 2007.

  7. 12534.6323. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, (Daphnia magna), Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211. Report No. 12534.6323, 2008.

  8. 12534.6325. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), Following OECD Guideline #210. Report No. 12534.6325, 2008.

  9. ECHA [European Chemicals Agency] 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. May 2008

    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

  10. 12534.6295. Determination of the Biodegradability of Saxagliptin (BMS 477118-11) Based on the Draft OECD 310 Sealed Vessel CO2 Evolution Biodegradation Test. Report No. 12534.6295, 2007.

  11. 12534.6320. [14C]Saxagliptin (BMS 477118-14) – Determining the Adsorption Coefficient (Koc) Following OECD Guideline 106. Report No. 12534.6320, 2007.

  12. 12534.6321. [14C]Saxagliptin (BMS 477118-14) – Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediments Following OECD Guideline 308. Report No. 12534.6321, 2008.

  13. 12534.6318. Saxagliptin – Determination of the n-Octanol/Water Partition Coefficient. Report No. 12534.6318, 2008.

  14. 12534.6319. [14C]Saxagliptin – Determination of the Abiotic Degradation of the Test Substance by Hydrolysis at Two Different pH Values Following OECD Guideline 111. Report No. 12534.6319, 2008.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 25 °C.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 2,5 mg/1000 mg Filmdragerad tablett. Blekgula till ljusgula, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med ”2,5/1 000” tryckt på ena sidan och ”4247” tryckt på den andra sidan med blått bläck.
56 tablett(er) blister, 388:40, (F)
196 tablett(er) blister, 1243:49, (F)
Filmdragerad tablett 2,5 mg/850 mg Filmdragerad tablett. Ljusbruna till bruna, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med ”2,5/850” tryckt på ena sidan och ”4246” tryckt på den andra sidan med blått bläck.
56 tablett(er) blister, 388:40, (F)
196 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av