Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Vesicare

Astellas Pharma

Filmdragerad tablett 5 mg
(Rund 7,7 x 7,7 mm, ljusgul tablett märkt med Yamanouchis logotyp och 150 på samma sida)

Urologiska spasmolytika

Aktiv substans:
ATC-kod: G04BD08
Läkemedel från Astellas Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Vesicare filmdragerad tablett 5 mg och 10 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2013-12-13.

Indikationer

Symtomatisk behandling av trängningsinkontinens (urge-inkontinens) och/eller ökad urineringsfrekvens och urinträngningar som kan förekomma hos patienter med överaktiv blåsa.

Kontraindikationer

  • Solifenacin är kontraindicerat för patienter med urinretention, allvarlig mag-tarmsjukdom (inbegripet toxisk megacolon), myastenia gravis eller med glaukom med trång kammarvinkel och för patienter med ökad risk för dessa tillstånd.

  • Patienter som är överkänsliga mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

  • Patienter som genomgår hemodialys

  • Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion

  • Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion och som behandlas med en kraftig hämmare av CYP 3A4, t.ex. ketokonazol.

Dosering

Dosering

Vuxna, inklusive äldre

Rekommenderad dosering är 5 mg en gång dagligen. Doseringen kan vid behov ökas till 10 mg en gång dagligen.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Vesicare hos barn har ännu inte fastställts. Därför bör Vesicare inte användas till barn.


Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance > 30 ml/min). Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) ska behandlas med försiktighet och dosen får inte överskrida 5 mg en gång dagligen.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9) ska behandlas med försiktighet och ges endast 5 mg en gång dagligen.


Kraftiga hämmare av cytokrom P450 3A4

Maximal dos av Vesicare bör begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra kraftiga hämmare av CYP 3A4, t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol.


Administrering

Tabletterna kan tas oberoende av föda och ska sväljas hela med vatten.

Varningar och försiktighet

Andra orsaker till frekvent urinering (hjärtsvikt eller njursjukdom) ska uteslutas innan behandling påbörjas med Vesicare. Om urinvägsinfektion förekommer ska lämplig antibakteriell behandling sättas in.


Vesicare ska användas med försiktighet till patienter med:

  • kliniskt betydelsefull blåsobstruktion med risk för urinretention.

  • gastrointestinala obstruktiva tillstånd.

  • risk för nedsatt gastrointestinal motilitet.

  • kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min). Dosen bör inte överskrida 5 mg för dessa patienter.

  • måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9). Dosen bör inte överskrida 5 mg för dessa patienter.

  • samtidig behandling med en kraftig hämmare av CYP3 A4, t.ex. ketokonazol.

  • hiatus hernia/gastroesofagal reflux och/eller patienter som samtidigt tar läkemedel som kan orsaka eller förvärra esofagit (exempelvis bisfosfonater).

  • autonom neuropati.

QT-förlängning och Torsade de Pointes har observerats hos patienter med förekommande riskfaktorer såsom tidigare långt QT-syndrom och hypokalemi.


Säkerhet och effekt har ännu inte fastställts hos patienter med neurogen orsak till överaktiv blåsa.


Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Angioödem med luftvägsobstruktion har rapporterats hos patienter som behandlas med solifenacinsuccinat. Om angioödem skulle uppkomma, bör solifenacinsuccinatbehandlingen avbrytas och lämplig behandling ges och/eller adekvata åtgärder vidtas.


Anafylaktisk reaktion har rapporterats hos några patienter som behandlats med solifenacinsuccinat. Hos patienter som utvecklar anafylaktiska reaktioner ska solifenacinsuccinatbehandlingen avbrytas och lämplig behandling ges och/eller adekvata åtgärder vidtas.


Full effekt av Vesicare kan avgöras tidigast efter 4 veckors behandling.

Interaktioner

Farmakologiska interaktioner

Samtidig behandling med andra läkemedel som har antikolinerga egenskaper kan resultera i en ökning av terapeutisk effekt och fler biverkningar. Det ska gå ca en vecka efter det att Vesicare-behandlingen avslutats innan en annan antikolinerg behandling påbörjas. Den terapeutiska effekten av solifenacin kan försvagas vid samtidig administrering av kolinerga receptoragonister.

Solifenacin kan reducera effekten av läkemedel som stimulerar den gastrointestinala motiliteten, t.ex. metoklopramid och cisaprid.


Farmakokinetiska interaktioner

In vitro studier har visat att solifenacin inte hämmar CYP 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 från humana levermikrosomer vid terapeutiska koncentrationer. Det är därför osannolikt att solifenacin påverkar clearance för läkemedel som metaboliseras av dessa CYP-enzymer.


Andra läkemedels effekter på solifenacins farmakokinetik

Solifenacin metaboliseras av CYP 3A4. Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg/dag), som är en kraftig hämmare av CYP 3A4, resulterade i en fördubbling av solifenacins AUC, medan ketokonazol i en dos på 400 mg/dag resulterade i en tredubbel ökning. Därför ska maximal dos av Vesicare begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra kraftiga CYP 3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol).


Samtidig behandling med solifenacin och en kraftig hämmare av CYP 3A4 är kontraindicerad till patienter med svår njurinsufficiens eller måttlig leverinsufficiens.


Effekterna av enzyminduktion på farmakokinetiken av solifenacin och dess metaboliter har inte studerats, inte heller effekten på solifenacin av CYP 3A4-substrat med högre affinitet . Eftersom solifenacin metaboliseras av CYP 3A4 är farmakokinetiska interaktioner möjliga med andra CYP 3A4-substrat med högre affinitet (t.ex. verapamil, diltiazem) och CYP 3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin).


Solifenacins effekt på andra läkemedels farmakokinetik

Perorala antikonceptionsmedel

Efter administrering av Vesicare har det inte påvisats någon farmakokinetisk interaktion mellan solifenacin och perorala antikonceptionsmedel av kombinationstyp (etinylöstradiol/levonorgestrel).


Warfarin

Administrering av Vesicare ändrade inte R-warfarins och S-warfarins farmakokinetik eller deras effekt på protrombintiden.


Digoxin

Administrering av Vesicare visade inte någon effekt på digoxins farmakokinetik.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns inga tillgängliga data från kvinnor som blivit gravida under tiden de tagit solifenacin. Djurstudier tyder inte på direkta skadliga effekter på fertilitet, embryo- eller fosterutveckling eller förlossning. Risken för människa är okänd. Förskrivning till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga tillgängliga data beträffande utsöndring av solifenacin i modersmjölk hos människor. Hos möss utsöndrades solifenacin och/eller dess metaboliter i mjölken och orsakade en dosberoende lägre viktökning än normalt hos nyfödda möss. Vesicare bör därför undvikas vid amning.

Trafik

Solifenacin kan, liksom övriga antikolinergika, ge upphov till dimsyn och, mindre vanligt, till sömnighet och trötthet. Förmågan att köra bil och använda maskiner kan därför påverkas negativt.

Biverkningar

Till följd av den farmakologiska effekten av solifenacin, kan Vesicare ge upphov till antikolinerga biverkningar, (vanligtvis) av lätt eller måttlig grad. Frekvensen av antikolinerga biverkningar är dosrelaterad.


Den vanligaste rapporterade biverkningen är muntorrhet, som förekom hos 11 % av patienter behandlade med 5 mg Vesicare en gång dagligen, hos 22 % av patienterna behandlade med 10 mg en gång dagligen och hos 4 % av patienterna behandlade med placebo. Graden av muntorrhet var vanligtvis lätt och ledde endast i undantagsfall till att behandlingen avbröts. Generellt är compliance mycket hög (ca 99 %) och ca 90 % av patienterna som ingick i de kliniska studierna med Vesicare genomförde hela perioden på 12 veckor.


Nedanstående tabell omfattar data från kliniska försök med Vesicare.


Organklass enligt MedDRA

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1000, <1/100

Sällsynta ≥1/10000, <1/1000

Mycket sällsynta <1/10 000

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer

  

Urinvägsinfektion

Cystit

   

Immunsystemet

     

Anafylaktisk reaktion*

Metabolism och nutrition

     

Nedsatt aptit*

Hypokalemi

Psykiska störningar

    

Hallucinationer*

Förvirringstillstånd*

Delirium*

Centrala och perifera nervsystemet

  

Somnolens

Ändrad smakuppfattning

Yrsel*

Huvudvärk*

  

Ögon

 

Dimsyn

Torra ögon

  

Glaukom*

Hjärtat

     

Torsade de Pointes*,

EKG QT-förlängning

Förmaksflimmer*

Palpitationer*

Takykardi*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Nasal torrhet

  

Dysfoni*

Magtarmkanalen

Muntorrhet

Obstipation

Illamående

Dyspepsi

Buksmärtor

Gastroesofageal reflux

Torr hals

Kolonobstruktion

Fekal inklämning (trög mage och hård avföring)

Kräkningar*

 

Ileus*

Magbesvär*

Lever och gallvägar

     

Leversjukdom*

Onormala leverfunktionsprover*

Hud och subkutan vävnad

  

Torr hud

Pruritus*

Hudutslag*

Erythema multiforme*

Urtikaria*

Angioödem*

Exfoliativ dermatit*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

     

Muskelsvaghet*

Njurar och urinvägar

  

Miktionssvårigheter

Urinretention

 

Nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

  

Trötthet

Perifert ödem

   

* Reaktionen har observerats efter marknadsintroduktionen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Överdosering med solifenacinsuccinat kan ge allvarliga antikolinerga effekter. Den högsta dos solifenacinsuccinat som givits till en enskild patient är 280 mg under en femtimmarsperiod. Detta gav förändrad mental status som dock inte krävde sjukhusinläggning.


Behandling

I fall av överdosering med solifenacinsuccinat ska patienten behandlas med aktivt kol. Ventrikelsköljning är tillämpligt om den görs inom 1 timme, men kräkning bör inte framkallas.


Liksom med övriga antikolinerga medel kan symtom behandlas på följande sätt:

  • Allvarlig central antikolinerg verkan som hallucinationer eller uttalad excitation behandlas med fysostigmin eller karbakol.

  • Kramper eller uttalad excitation behandlas med benzodiazepiner.

  • Respirationsinsufficiens behandlas med konstgjord andning.

  • Takykardi behandlas med betablockerare.

  • Urinretention behandlas med kateterisering.

  • Mydriasis behandlas med pilokarpin ögondroppar och/eller placering av patienten i ett mörkt rum.

Liksom med övriga antimuskarina medel ska vid överdosering speciell uppmärksamhet ägnas åt patienter med känd risk för QT-förlängning (dvs. hypokalcemi, bradykardi och samtidig administration av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet) och åt patienter med relevanta redan existerande hjärtsjukdomar (dvs. myokardischemi, arytmi, kronisk hjärtinsufficiens).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Solifenacin är en kompetitiv specifik kolinerg receptorantagonist.


Urinblåsan är innerverad av parasympatiska kolinerga nerver. Acetylkolin drar samman den glatta detrusormuskulaturen genom att binda till muskarina receptorer, framförallt till M3-subtypen. Farmakologiska studier in vitro och in vivo tyder på att solifenacin är en kompetitiv hämmare av muskarina receptorer av M3-subtyp. Dessutom har solifenacin visat sig vara en specifik antagonist för muskarina receptorer genom att visa låg eller ingen affinitet för olika andra testade receptorer och jonkanaler.


Farmakodynamisk effekt

Behandling med Vesicare 5 mg och 10 mg en gång dagligen har undersökts i flera dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska studier hos kvinnor och män med överaktiv blåsa.


Som visas i nedanstående tabell ger både doser på 5 mg och 10 mg Vesicare statistiskt signifikanta förbättringar av primära och sekundära resultatmått jämfört med placebo. Effekten ses inom en veckas behandling och stabiliseras under de följande 12 veckorna. En öppen långtidsstudie visar att effekten kvarstår under minst 12 månaders behandling. Efter 12 veckors behandling var ca 50 % av de patienter som före behandlingen led av inkontinens fria från inkontinensepisoder, och 35 % av patienterna uppnådde en urineringsfrekvens på mindre än 8 urineringar/dag. Behandling av symtomen vid överaktiv blåsa förbättrade även olika mått på livskvalitet (allmän hälsouppfattning, inverkan av inkontinens, fysiska, sociala, och känslomässiga begränsningar, symtomens svårighetsgrad, sömn/energi).

Resultat (poolade data) från 4 kontrollerade fas 3 studier med 12 veckors behandlingsduration

Placebo

Vesicare 5 mg en gång dagligen

Vesicare 10 mg en gång dagligen

Tolterodin 2 mg två gånger dagligen

Antal urineringar/24 timmar

Genomsnittlig vid baseline

11,9

12,1

11,9

12,1

Genomsnittlig reduktion från baseline

1,4

2,3

2,7

1,9

% ändring från baseline

(12 %)

(19 %)

(23 %)

(16 %)

n

1138

552

1158

250

p-värde*

 

<0,001

<0,001

0,004

Antal urge-episoder/24 timmar

Genomsnittlig vid baseline

6,3

5,9

6,2

5,4

Genomsnittlig reduktion från baseline

2,0

2,9

3,4

2,1

% ändring från baseline

(32 %)

(49 %)

(55 %)

(39 %)

n

1124

548

1151

250

p-värde*

 

<0,001

<0,001

0,031

Antal inkontinensepisoder/24 timmar

Genomsnittlig vid baseline

2,9

2,6

2,9

2,3

Genomsnittlig reduktion från baseline

1,1

1,5

1,8

1,1

% ändring från baseline

(38 %)

(58 %)

(62 %)

(48 %)

n

781

314

778

157

p-värde*

 

<0,001

<0,001

0,009

Antal episoder av nokturi/24 timmar

Genomsnittlig vid baseline

1,8

2,0

1,8

1,9

Genomsnittlig reduktion från baseline

0,4

0,6

0,6

0,5

% ändring från baseline

(22 %)

(30 %)

(33 %)

(26 %)

n

1005

494

1035

232

p-värde*

 

0,025

<0,001

0,199

Uttömningsmängd/urinering

Genomsnittlig vid baseline

166 ml

146 ml

163 ml

147 ml

Genomsnittlig ökning från baseline

9 ml

32 ml

43 ml

24 ml

% ändring från baseline

(5 %)

(21 %)

(26 %)

(16 %)

n

1135

552

1156

250

P-värde*

 

<0,001

<0,001

<0,001

Antal bindor/24 timmar

Genomsnittlig vid baseline

3,0

2,8

2,7

2,7

Genomsnittlig reduktion från baseline

0,8

1,3

1,3

1,0

% ändring från baseline

(27 %)

(46 %)

(48 %)

(37 %)

n

238

236

242

250

p-värde*

 

<0,001

<0,001

0,010

Observera: I 4 av de utvalda studierna användes Vesicare 10 mg och placebo. I 2 av de 4 studierna användes även Vesicare 5 mg och en av studierna inkluderade tolterodin 2 mg två gånger dagligen. Alla parametrar och behandlingsgrupper har inte värderats för de enskilda studierna. Därför kan antalet patienter avvika per parameter och behandlingsgrupp.

* p-värde för den parvisa jämförelsen med placebo.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oralt intag av Vesicare tabletter uppnås maximal solifenacinkoncentration i plasma (Cmax) efter 3-8 timmar. tmax är oberoende av dosen. Cmax och yta under kurvan (AUC) ökar proportionellt med dosen från 5 mg till 40 mg. Den absoluta biotillgängligheten är ca 90 %. Cmax och AUC-värden påverkas inte av födointag.


Distribution

Solifenacins skenbara distributionsvolym är 600 liter efter intravenös administrering. En stor del av solifenacin (ca 98 %) är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen α1 surt glykoprotein.


Metabolism

Solifenacin metaboliseras huvudsakligen i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4). Det finns dock alternativa metabolismvägar som kan bidra till solifenacins metabolism. Systemisk clearance ligger runt 9,5 l/timme och solifenacins terminala halveringstid är 45-68 timmar. Efter oral administrering har utöver solifenacin en farmakologiskt aktiv (4R-hydroxi solifenacin) och tre inaktiva metaboliter (N-glucuronid, N-oxid och 4R-hydroxi-N-oxid av solifenacin) identifierats i plasma.


Elimination

Efter administrering av 10 mg solifenacin (14C-märkt) utsöndras ca 70 % av radioaktiviteten i urin och 23 % i feces under 26 dagar. I urinen utsöndras ca 11 % av radioaktiviteten som oförändrad aktiv substans, ca 18 % som N-oxid metabolit, 9 % som 4R-hydroxi-N-oxid metabolit och 8 % som 4R-hydroxi metabolit (aktiv metabolit).


Linjäritet/Icke-linjäritet

Farmakokinetiken är linjär i det terapeutiska dosintervallet.


Övriga särskilda populationer

Äldre

Dosjustering är inte nödvändig med avseende på ålder. Undersökningar hos äldre har visat att exponering av solifenacin, uttryckt som AUC, efter administrering av solifenacin succinat (5 mg och 10 mg en gång dagligen) var lika hos friska äldre patienter (mellan 65 och 80 år) och friska yngre patienter (under 55 år). Den genomsnittliga absorptionshastigheten, uttryckt som tmax; var lite lägre bland äldre patienter och den terminala halveringstiden var ca 20 % längre hos äldre patienter. Dessa mindre skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta.


Solifenacins farmakokinetik har inte studerats hos barn och ungdomar.


Kön

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av kön.


Etnicitet

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av etnicitet.


Nedsatt njurfunktion

Solifenacins AUC och Cmax hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion skiljer sig inte signifikant från de värden man fann hos friska frivilliga. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) var solifenacinexponeringen signifikant högre än i kontrollgruppen med ökningar av Cmax på ca 30 %, AUC mer än 100 % och t½ mer än 60 %. Ett statistiskt signifikant samband har påvisats mellan kreatininclearance och solifenacinclearance.

Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter som behandlas med hemodialys.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7 till 9) påverkas inte Cmax, AUC ökar med mer än 60 % och fördubblas. Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, fertilitet, embryo-/fosterutveckling, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Vid pre- och postnatala studier av utvecklingen hos möss, orsakade solifenacinbehandling av modern under laktation en dosberoende minskning av överlevnadsfrekvensen efter födelsen, minskad vikt hos ungarna och kliniskt betydelsefull långsammare fysisk utveckling. Dosrelaterad ökad dödlighet utan föregående kliniska tecken förekom hos juvenila möss behandlade från dag 10 eller 21 efter födelse med doser som uppnådde farmakologisk effekt och båda grupperna hade högre dödlighet jämfört med vuxna möss. Hos juvenila möss behandlade från dag 10 efter födelsen var plasmaexponeringen högre än hos vuxna möss; från dag 21 efter födelsen och framåt, var den systemiska exponeringen jämförbar med vuxna möss. De kliniska implikationerna av den ökade dödligheten hos juvenila möss är inte kända.

Innehåll

Vesicare 5 mg filmdragerad tablett:

En tablett innehåller 5 mg solifenacinsuccinat, vilket motsvarar 3,8 mg solifenacin.

Hjälpämnen: Tablettkärna: majsstärkelse, laktosmonohydrat (107,5 mg), hypromellos, magnesiumstearat. Filmdragering: makrogol 8000, talk, hypromellos, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172).


Vesicare 10 mg filmdragerad tablett:

En tablett innehåller 10 mg solifenacinsuccinat, vilket motsvarar 7,5 mg solifenacin.

Hjälpämnen: Tablettkärna: majsstärkelse, laktosmonohydrat (102,5 mg), hypromellos, magnesiumstearat. Filmdragering: makrogol 8000, talk, hypromellos, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet: 3 år

Hållbarhet efter att burkförpackningen öppnats: 6 månader. Tillslut förpackningen väl.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 5 mg Rund 7,7 x 7,7 mm, ljusgul tablett märkt med Yamanouchis logotyp och 150 på samma sida
30 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
90 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
100 tablett(er) burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Filmdragerad tablett 10 mg Rund 7,8 x 7,8 mm, ljusrosa tablett märkt med Yamanouchis logotyp och 151 på samma sida
30 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
90 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
100 tablett(er) burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av